丁苯酞注射液联合银杏叶提取物治疗rt-PA 溶栓后急性脑梗死的疗效和安全性研究

孟琳琳 孙瑞兴△ 刘 娜

1）天津医科大学总医院滨海医院，天津300480 2）天津市第三中心医院，天津300170

随着人类生活方式的变化，人类的疾病谱也在发生变化。由《Lancet Neurology》发布的2016全球疾病研究显示，全球第二大死亡原因为脑血管病，全球第一大死亡原因为缺血性心脏病［1］。卒中已经成为中国的第一大死亡原因，这是在2019 年ZHOU 等［2］关于中国人口研究中指出的。在脑卒中之中最常见的类型为缺血性脑卒中，可占69.6%～70.8%，其特点为发病率高、复发率高、致残率高、病死率高，给患者和家庭带来沉重的心理和经济负担。

脑血流一旦中断，数分钟内缺血中心区的神经元就会发生不可逆的坏死，而其周围的脑组织便形成缺血半暗带，若能及时恢复血流，仍可以恢复其生物学活性［3］。急性脑梗死超早期应用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓治疗是有效的首选治疗方案。rt-PA 是经美国食品与药物管理局批准的治疗急性脑梗死的有效方法，溶栓可以使血栓迅速崩解，减少脑组织损伤，挽救神经功能［4］。但由于时间窗的严格限制（通常为4.5 h以内）以及静脉溶栓的潜在风险，临床应用较为受限。目前在我国医疗系统中rt-PA是应用范围最广泛的溶栓药物之一，且临床效果确切。丁苯酞是一种新型的治疗缺血性脑血管病药物，在脑梗死的治疗中有显著疗效，通过其血管新生重塑微循环、改善细胞能量代谢方面的作用，阻断急性脑梗死中的多个病理环节，从而使患者获得更大收益［5-10］。银杏黄酮苷、银杏内酯是银杏叶提取物的主要有效成分，可清除自由基及增加血液循环［11］。黄酮苷可使血液的黏稠度降低；银杏内酯可抑制炎性因子，从而减轻脑细胞损伤［12］。银杏叶提取物通过改善细胞代谢达到保护脑细胞的功能，有抗氧化的作用［13］。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017-04—2020-07 天津医科大学总医院滨海医院收治的急性脑梗死患者120 例为研究对象，均于4.5 h内进行rt-PA溶栓治疗，符合2014 版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中有关脑梗死的诊断标准，有神经功能缺损症状的急性脑梗死；经头CT或磁共振检查，除外颅内肿瘤、血管畸形及颅内出血；不存在溶栓禁忌证；年龄≥18 岁；患者与家属均知晓，签署知情同意书。排除标准：（1）近3 个月内头部严重外伤或卒中史；（2）可疑蛛网膜下腔出血；（3）过去7 d 内非压迫部位动脉穿刺；（4）既往颅内出血病史；（5）既往有颅内占位、动静脉畸形或动脉瘤史；（6）近期颅内或椎管内手术；（7）血压收缩压＞185 mmHg，或舒张压＞100 mmHg；（8）活动性出血；（9）急性出血倾向：包括血小板计数＜10×109个/L 及其他情况；（10）48 h 内应用肝素，且APTT 值超过正常高限；（11）目前使用口服抗凝治疗且INR＞1.7 或PT＞15 s；（12）目前使用直接凝血酶抑制剂或Ⅹa 因子抑制剂，且实验室敏感指标增高（如apTT、INR血小板计数、ECTTT或Ⅹa因子活性监测）；（13）入院后随机指血血糖＜2.7 mmol/L；（14）影像学示大面积脑梗死（＞半球的1/3）；（15）溶栓24 h 后复查头CT 有HT 及其他部位出现严重出血。随机将120 例患者分为观察组和对照组各60例，2组患者性别、年龄、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、高血压、糖尿病、房颤等一般情况对比差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2组患者一般情况对比Table 1 Comparison of general conditions of patients in the two groups

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：所有患者采用溶栓、控制血压、降脂、控制血糖等方法。使用阿替普酶静脉溶栓治疗，所有患者给予rt-PA 0.9 mg/kg（最大剂量90 mg）静滴，10%最初1 min内静脉推注，其余90%药物持续静滴1 h，溶栓期间密切监测患者生命体征及神经功能状态，24 h后复查头CT除外HT。对照组采用银杏叶提取物87.5 mg静滴，1次/d。观察组在对照组的基础上加用丁苯酞氯化钠注射液100 mL 静滴，2 次/d。2组患者连续治疗2周。

1.2.2 观察指标：评定治疗前后不同时间节点NIHSS评分，疗效指数=（治疗前NIHSS评分 治疗后14 d NIHSS 评分）/治疗前NIHSS 评分×100%，＞85%为治愈，46%～84%为显效，20%～45%为有效，≤19%为无效。总有效率=（总例数 无效）/总例数×100%。观察用药前后BI评分。

1.3 统计学方法 采用统计学软件SPSS 19.0 对数据进行分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，对照组与观察组之间及组内评分比较均采用t检验，计数资料对比采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者临床治疗效果对比 观察组中有6 例

HT 患者，因此观察组中参与疗效指数评估为54 例。观察组总有效率为88.89%，对照组为73.33%，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.2 2 组治疗前后NIHSS、BI 评分比较 经溶栓治疗后2组患者NIHSS评分均下降，BI评分均增高（P＜0.05），且观察组NIHSS评分、BI评分变化更明显（P＜0.05）。见表3。

2.3 2 组患者不良反应比较 住院期间2 组患者均未见严重不良反应事件，2 组患者出血转化、消化道出血、肝功能异常、皮疹等不良反应的发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表2 临床治疗效果对比 ［n（%）］Table 2 Comparison of clinical therapeutic effects ［n（%）］

表3 2组治疗前后NIHSS、BI评分比较 （±s）Table 3 Comparison of NIHSS and BI scores before and after treatment between the two groups （±s）

表3 2组治疗前后NIHSS、BI评分比较 （±s）Table 3 Comparison of NIHSS and BI scores before and after treatment between the two groups （±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；联合组与常规溶栓组治疗后同时间比较，bP＜0.05

组别Pa，Pb值BI评分71.62±6.24 Pa，Pb值对照组0.004 0 0 82.11±11.96a 89.25±7.47a 70.375±5.35 0 0观察组时间溶栓前溶栓后24 h溶栓后7 d溶栓后14 d溶栓前溶栓后24 h溶栓后7 d溶栓后14 d NIHSS评分6.81±6.17 3.78±3.55a 2.65±2.96a 1.85±2.46a 6.38±5.04 2.86±2.81ab 1.63±1.79ab 0.75±1.00ab 0.04，0.013 0，0.002 0，0 87.75±16.96ab 92.5±4.93ab 0，0.007 0，0

表4 2组患者不良反应发生率比较Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups

3 讨论

随着社会人口老龄化的到来，脑血管病发病率逐渐增加，急性缺血性脑卒中占全部脑卒中的60%～80%，致残率及致死率很高，严重影响老年人的身心健康［14］。所以，早发现、早诊断、早期采取安全有效的治疗尤为重要。目前脑梗死急性期的主要治疗是超早期溶栓、取栓治疗，急性脑梗死的最有效治疗手段仍然是静脉溶栓和动脉桥接治疗［15-17］。急性脑梗死在中心梗死区周围往往存在尚未完全梗死的脑组织（即缺血半暗带），及时促进血管再通、恢复脑血流、挽救这些缺血半暗带是上述治疗的病理生理学基础。早期溶栓有较好的效果，临床上因rt-PA亲和力高、靶向性强、出血风险低的特点被临床广泛推荐［18］。但因溶栓存在时间窗短及容易发生再灌注损伤的特点［19］，仅有2.4%的缺血性脑卒中患者得到静脉溶栓治疗，使溶栓治疗受到限制，在这些接受溶栓的患者中症状出现波动的比例约14%［20］。

在急性脑梗死中脑卒中波动进展是很常见的，病人神经功能缺损症状在48 h内逐渐加重的发病率为29%～37%。溶栓治疗虽然可以使卒中进展的发生率降低，但仍然有部分病人出现卒中进展，主要原因有：（1）血流动力学改变：脑组织局部血供急剧减少，侧支循环代偿不佳，缺血区脑细胞低灌注，致使脑组织发生不可逆的损伤。dl-3-n正丁基苯酞是从芹菜籽获得的，是丁苯酞的主要有效成分，能通过影响细胞外信号调节激酶通路来实现促进血管再生功能。丁苯酞还能减少谷氨酸的生成，从而减少花生四烯酸的释放，因此减轻了花生四烯酸介导的脑细胞损伤过程。丁苯酞还能增加一氧化氮和前列环素在脑血管内皮细胞中的表达，增加局部脑血流量，因此丁苯酞有增加缺血区脑血流量和促进局部脑细胞微循环的功能，其可以从多方面减轻急性脑梗死的病理损害过程，有促进受损神经功能恢复和神经元保护功能。（2）脑细胞坏死后局部产生的自由基会进一步损伤神经元，出现微循环障碍，使脑组织进一步损伤甚至坏死。银杏叶提取物中的主要成分为银杏黄酮苷，有清除自由基、抗氧化功能，对组织血管损伤的保护作用是通过抑制过氧化反应和清除自由基来实现［21］。因此溶栓后的治疗主要以清除自由基和改善侧支循环为主，但在局部颅内血管狭窄的前提下导致的脑血栓形成仍为脑梗死进展的主要原因。影响急性脑梗死进展和短期预后的其他因素还包括血糖异常、高血压、感染、低灌注等，因此，临床工作中还要干预上述因素。影响脑梗死长期预后的因素包括发病早期的临床症状波动［22］，临床症状波动与动脉狭窄、侧支循环减少、灌注减低、各种原因所致的微栓子、凝血瀑布的激活及再灌注损伤相关。（3）阿司匹林抵抗：阿司匹林作为最经典的抗血小板聚集药物被广泛应用于临床，其通过乙酰化血小板环氧化酶-1上丝氨酸接合位点，使其失活，减少了前列腺素和血栓素A2与的产生，从而实现抗血小板聚集的功能。众多临床试验表明，阿司匹林抗血小板聚集作用显著，能干扰和减少血栓的形成，但部分应用阿司匹林的病人脑卒中仍然进展，这是因阿司匹林只能作用于血栓形成中的一个环节，不能影响整个过程，因此要通过药物从多环节、多方面阻断血栓形成的病理生理过程。（4）缺血再灌注损伤：是指大脑血供快速恢复后，对组织、器官的损害症状非但没有好转反而进一步恶化［23-24］。研究发现，炎症反应在脑组织再灌注损伤病理生理过程中起重要作用，减轻炎症反应是治疗缺血性脑卒中的关键环节［25］。

本研究显示，丁苯酞注射液联合银杏叶提取物治疗溶栓后急性脑梗死的临床疗效明显优于单独应用银杏叶提取物治疗，观察组患者NIHSS 及BI 评分均明显优于对照组，说明丁苯酞注射液联合银杏叶提取物治疗可以更好地促进神经功能的恢复，其主要并发症为组织器官出血，但考虑与溶栓药物应用有关，观察组与对照组出血及其他主要不良反应差异无统计学意义。丁苯酞注射液联合银杏叶提取物治疗溶栓后急性脑梗死患者可以促进神经功能的恢复，改善患者预后，安全有效。本研究是单中心研究，样本数量较小，具有一定的局限性，不能代表整个群体；另外，部分重症脑梗死病人自动出院或部分脑卒中进展病人要求转院治疗，导致无法入组，可能影响研究结果，因此希望进行多中心、大样本的临床试验，为临床提供更高级别的证据，使患者受益。