注射用丹参多酚酸盐联合依达拉奉治疗急性脑梗死疗效及安全性的Meta分析

方悦琳 张琳成 姚奇谷 陈伟燕 何岚 张宇燕

急性脑梗死又称急性缺血性脑卒中，是由局部脑组织缺血、缺氧性坏死而迅速出现相应神经功能缺损的一类临床综合征，具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点。临床治疗主要采取改善脑血液循环（静脉溶栓、血管内介入治疗、抗血小板、抗凝等）、使用他汀及神经保护类药物等措施，但溶栓治疗存在各种禁忌证，且有时间窗限制[1]，不适用于所有患者。丹参多酚酸盐是从丹参中提取的主要水溶性有效成分，具有活血、化瘀、通脉的功效，主要用于心绞痛的治疗，在治疗急性脑梗死方面亦有成效[2]。依达拉奉是一种脑保护剂，可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制神经细胞的氧化损伤[3]。近年来，越来越多的研究显示注射用丹参多酚酸盐联合依达拉奉治疗急性脑梗死效果良好[4]，但缺乏系统的循证医学研究。基于此，本研究拟采用Meta分析方法，探讨注射用丹参多酚酸盐联合依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效及安全性，为临床用药提供更可靠的证据。

1 资料和方法

1.1 文献检索 计算机检索中国知网、维普、万方、PubMed、Cochrane library和 Medline数据库建库至2020年4月的相关文献，同时手工检索和评估纳入文献的参考文献及相关会议论文等。中文检索词包括“丹参多酚酸盐”“依达拉奉”“必存”“脑梗死”“ 脑梗塞 ”“ 脑卒中”，英文检索词包括“salvianolate”“Edaravone”“stroke”“brain infarct”“cerebral infarction”。

1.2 文献选择标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究类型：随机对照研究（randomized controlled trials,RCT），无论是否采用盲法或分配隐藏，限中、英文；（2）研究对象：符合全国第四届脑血管学术会议制定的脑梗死疾病诊断标准[5]，并经颅脑CT或MRI检查确诊的急性脑梗死患者；（3）干预措施：试验组在常规治疗基础上联合使用注射用丹参多酚酸盐与依达拉奉，对照组在常规治疗基础上采取注射用丹参多酚酸盐或依达拉奉（二者选一）治疗；（4）结局指标：主要结局指标为总有效率、美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）评分；次要结局指标为日常生活活动能力（activity of daily living,ADL）评分、血液流变学指标（血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纤维蛋白原、红细胞压积）、不良反应。

1.2.2 排除标准 （1）重复发表的文献；（2）数据不完整或存疑；（3）排除符合下列任一一项的患者：明显心、肝、肾、肺功能衰竭，全身感染或恶性疾病，出血性疾病或有出血倾向。

1.3 资料提取 由2名成员按照纳入/排除标准独立筛选文献、提取资料，结果不一致处交由第三方专家裁决。提取的资料包括：（1）病例基线资料；（2）干预措施；（3）用药剂量及疗程；（4）结局指标；（5）不良反应。

1.4 质量评价 按照Cochrane手册制定的偏倚风险评价工具，从以下7个方面对纳入研究进行质量评价：（1）随机序列产生；（2）分配隐藏；（3）对研究者和受试者施盲；（4）研究结局盲法评价；（5）结局数据的完整性；（6）选择性报告研究结果；（7）其他偏倚。

1.5 统计学处理 运用RevMan5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用比值比（odds ratio,OR），连续型变量采用均数差（mean difference,MD），两者均用95%可信区间（CI）。异质性检验中，若I2≤50%，采用固定效应模型；若I2＞50%，采用随机效应模型，并通过亚组分析或异质性分析寻找异质性来源。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 数据库检索获得文献96篇，运用Note express软件排除重复文献56篇，通过阅读标题与摘要排除文献21篇，阅读全文后排除文献3篇，最终获得 16 篇文献纳入研究[4，6-20]。

2.2 纳入文献基本特征及质量评价 16篇文献[4，6-20]共1 724例患者，其中试验组863例，对照组861例，基本信息见表1。所有文献均采用了随机分组，其中8篇[4，7-9，13-14，16-17]提及随机数字表法，1 篇[10]提及随机分配表。所有文献结局指标完整，无丢失病例，其他偏倚情况未进行描述，详细文献质量信息见表2。

表1 纳入文献信息

表2 文献质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 两组总有效率比较 共14篇文献[6-19]报道总有效率，其中试验组791例，对照组789例。各研究间异质性较小（P＞0.05，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析，结果显示：试验组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR=3.77，95%CI：2.82～5.04，P＜0.01），详见图1。

图1 两组总有效率比较的森林图

2.3.2 NIHSS评分 共12篇文献[4,8-9,11,13-20]报道NIHSS评分，其中试验组671例，对照组669例。各研究间存在异质性（P＜0.01，I2=80%），采用随机效应模型进行合并分析，结果显示：试验组NIHSS评分变化明显大于对照组，差异有统计学意义（MD=-4.65，95%CI：-5.83～-3.47，P＜0.01），详见图 2。

图2 两组NIHSS评分变化比较的森林图

2.3.3 ADL评分 共4篇文献[4,9,11,18]报道ADL评分，其中试验组、对照组各216例。各研究间存在异质性（P＜0.01，I2=91%），采用随机效应模型进行合并分析，结果显示：试验组ADL评分变化明显大于对照组，差异有统计学意义（MD=17.18，95%CI：12.52～21.85，P＜0.01），详见图 3。

图3 两组ADL评分变化比较的森林图

2.3.4 血液流变学指标 共6篇文献[4,8-11,15]报道血浆黏度，其中试验组293例，对照组293例。各研究间存在异质性（P＜0.01，I2=97%），采用随机效应模型进行合并分析，结果显示：试验组血浆黏度变化明显大于对照组，差异有统计学意义（MD=-0.57，95%CI：-0.84～-0.30，P＜0.01），详见图4。共6篇文献[4,9-11,13,15]报道全血高切黏度，其中试验组371例，对照组371例。各研究间存在异质性（P＜0.01，I2=88%），采用随机效应模型进行合并分析，结果显示：试验组全血高切黏度变化明显大于对照组，差异有统计学意义（MD=-0.71，95%CI：-0.87～-0.56，P＜0.01），详见图 5。共 6 篇文献[4,9-11,13,15]报道全血低切黏度，其中试验组371例，对照组371例，各研究间存在异质性（P＜0.01，I2=97%），采用随机效应模型进行合并分析，结果显示：试验组全血低切黏度变化明显大于对照组，差异有统计学意义（MD=-2.64，95%CI：-3.79～-1.50，P＜0.01），详见图 6。共 3 篇文献[8,11,15]报道纤维蛋白原，其中试验组144例，对照组144例，各研究间异质性较小（P＞0.01，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析，结果显示：试验组纤维蛋白原变化明显大于对照组，差异有统计学意义（MD=-0.67，95%CI：-0.80～-0.54，P＜0.01），详见图 7。共 4 篇文献[10-11，13，15]报道红细胞压积，其中试验组275例，对照组275例，各研究间存在异质性（P＜0.01，I2=94%），采用随机效应模型进行合并分析，结果显示：试验组红细胞压积变化明显大于对照组，差异有统计学意义（MD=-5.11，95%CI：-6.69～-3.53，P＜0.01），详见图 8。

图4 两组血浆黏度变化比较的森林图

图5 两组全血高切黏度变化比较的森林图

图6 两组全血低切黏度变化比较的森林图

图7 两组纤维蛋白原变化比较的森林图

图8 两组红细胞压积变化比较的森林图

2.3.5 不良反应 共4篇文献[9-11,18]提及不良反应，其中试验组、对照组各219例。试验组共发生不良反应7例（3.20%），其中皮疹1例，恶心4例，活化部分凝血活酶时间轻度升高2例；对照组共发生不良反应7例（3.20%），其中心悸、心慌1例，减慢静脉输液滴速后症状缓解，未对临床治疗造成影响，皮疹2例，恶心3例，活化部分凝血活酶时间轻度升高1例。其余研究均未提及不良反应。两组患者不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 异质性分析 依次剔除各项文献再进行Meta分析时发现，结局指标NIHSS评分剔除张艳霞[9]与王红琳[15]的文献再进行Meta分析时，异质性降为0，提示这2篇文献可能为异质性来源。详见图9。

图9 异质性分析

2.5 发表偏倚采用结局指标总有效率绘制漏斗图，结果显示各研究分布较为对称，提示发表偏倚较小，详见图10。

图10 发表偏倚的漏斗图

3 讨论

急性脑梗死具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点，现今临床治疗多遵循两方面原则，一是神经保护，提高缺血缺氧状态下神经细胞的耐受能力；二是采用溶栓、抗凝、抗血小板等方法尽快恢复脑组织血液再灌注[1]。但溶栓治疗一般要求在发病后6 h内进行，患者易丧失最佳治疗机会。此外，研究显示脑侧支循环代偿程度与预后密切相关[21-22]，提示临床可进一步寻找有利于改善脑侧支循环的药物或方法。

在中医学中，急性脑梗死属于“中风”范畴，以“化痰行瘀、活血通络”为治疗主旨。注射用丹参多酚酸盐由中国科学院上海药物研究所与上海绿谷制药有限公司历时13年合作研发，临床应用已久，具有活血、化瘀、通脉的功效，已成功应用于冠心病的治疗，近年来也广泛应用于急性脑梗死，且疗效明显[2]。动物实验证实，丹参多酚酸盐可以通过血脑屏障，上调缺血半暗带区域的血管内皮生长因子的表达,促进血管生成[23]，能够发挥侧支循环的代偿功能，同时具有减轻脑水肿程度，改善脑部缺血缺氧状态的作用[24]。依达拉奉是一种新型脑保护剂，广泛应用于临床，不仅能有效清除氧自由基，还能减少C反应蛋白水平，抑制炎症反应[25]，对血管内皮细胞和神经细胞起到保护作用。一项随机双盲安慰剂对照试验显示依达拉奉能改善急性脑梗死的功能结局且安全性高[26]。越来越多的临床研究提示，相较于单一用药，静脉注射丹参多酚酸盐与依达拉奉治疗急性脑梗死具有协同作用，在神经保护的基础上，能够减轻脑水肿，改善脑血液循环，促进患者神经功能的恢复，值得临床推广[4]。

本Meta分析显示，在总有效率、NIHSS评分、ADL评分及血液流变学指标变化上，试验组治疗急性脑梗死的效果明显大于对照组，差异有统计学意义。安全性方面，所纳入的文献均未报告严重不良事件，共4篇文献[9-11，18]提及不良反应，试验组、对照组各发生不良反应7例（3.20%），组间比较差异无统计学意义。所以，注射用丹参多酚酸盐与依达拉奉联用治疗能够改善急性脑梗死患者神经功能，提高日常生活活动能力，改善血液循环且安全性较高，弥补了西医溶栓治疗时间窗限制的不足，为改善脑侧支循环提供了新的治疗思路，值得进一步临床推广与应用。

本文基于循证医学原则，按照PRISMA流程进行系统评价，总结了循证医学领域注射用丹参多酚酸盐与依达拉奉联合治疗急性脑梗死的内容，为临床用药与推广提供了更可靠的证据参考，具有一定创新意义与临床适用性。但是，本文也有以下不足：纳入文献样本量较小，方法学质量一般，且均为国内研究。因此，今后需要更多的多中心、大样本和高质量的临床随机、双盲、对照研究，对静脉注射用丹参多酚酸盐联合依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效和安全性加以验证。