不同剂量6%羟乙基淀粉130/0.4用于老年髋关节置换术中的安全性分析

江秀清 余功敏 吴青华 王巍 占霖森

羟乙基淀粉（hydroxyethylstarch,HES）在临床上常用于手术、创伤、失血及危重病患者的容量替代治疗[1-3]。然而，有研究显示HES能诱发危重病患者急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）[4-5]，从而限制了 HES 在临床中的使用。而近年来各项研究尚未发现AKI与输注HES有关[6-9]。笔者在行髋关节置换术的老年患者中输注不同剂量6% HES 130/0.4，并与晶体液进行比较，以观察输注HES是否会引起AKI，并测定中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinaseb associated lipocalin,NGAL）、IL-18等指标水平以及血流动力学的变化，评价6% HES 130/0.4的安全性，以期为老年患者髋关节置换术围术期液体治疗提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2016年5月至2017年12月温州医科大学附属衢州医院择期行腰硬联合麻醉下髋关节置换术的老年患者69例。纳入标准：年龄＞65岁，ASA分级Ⅰ～Ⅲ级，无严重心肺功能障碍，术前肾功能正常。排除标准：（1）对 6% HES 130/0.4 过敏或有禁忌证者；（2）严重感染和恶性肿瘤患者；（3）心功能衰竭患者或美国纽约心脏病学会（NYHA）＞Ⅲ级的患者；（4）存在肾功能衰竭或血肌酐（Scr）＞108 μmol/L，血尿素氮（BUN）＞8.3 mmol/L 的患者；（5）正在接受透析治疗的患者；（6）颅内出血患者；（7）长时间服用非甾体类镇痛药或对肾功能有损害药物的患者。剔除标准：（1）术中更改麻醉方法者；（2）出现非预期出血，术中需要快速补液输血者。按照随机数字表法分为6% HES 130/0.4 7.5 ml/kg组（A组）、6% HES 130/0.4 15 ml/kg组（B组）和乳酸林格液15 ml/kg（LR组），每组23例。3组患者性别、年龄、BMI、ASA分级、手术时间、Hb、红细胞压积（HCT）、白蛋白、TG、TC、球蛋白、术中尿量、出血量、总输液量、输血量的比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经本院医学伦理委员会批准，并与患者签署知情同意书。

表1 3组患者一般资料的比较

1.2 方法 患者入手术室后常规鼻导管吸氧，氧流量2 L/min。建立外周静脉通路，监测血压、心率（HR）及血氧饱和度，行颈内静脉穿刺留置中心静脉导管和桡动脉穿刺置管，根据需要抽动脉血进行血气分析，并留置尿管，收集此时的血液和尿液。A、B组分别输注6% HES 130/0.4 7.5 ml/kg和15 ml/kg，LR组输注乳酸林格液15 ml/kg，3组均输注2 g头孢唑啉钠预防感染。3组患者均经L3～4椎间隙行腰硬联合麻醉，首次剂量均为等比重0.5%盐酸罗哌卡因注射液（宜昌人福药业，医药准字：H20103636）10 mg，然后根据手术情况，酌情硬膜外追加0.75%罗哌卡因3～5 ml。术中根据血压及心率的变化调整输液速度以维持循环稳定，如果出现心动过缓（HR＜45次/min）和低血压[平均动脉压（MAP）＜60 mmHg]，同时静脉注射阿托品0.5 mg和去氧肾上腺素0.1 mg。结合术中血流动力学和血气分析的变化，酌情再补充乳酸林格液，必要时输注红细胞或血浆。

1.3 观察指标

1.3.1 血流动力学指标 记录3组患者术前（T0）、开始切皮前（T1）、切皮后 5 min（T2）、髋关节置换后即刻（T3）、术毕（T4）时 MAP、HR。

1.3.2 Scr、NGAL、IL-18、尿 β2-微球蛋白（β2-MG）和尿微量白蛋白（mALB）水平的检测 收集3组患者麻醉前（D0）、术中（D1）、术后第 1（D2）、3（D3）、5 天（D4）尿液及血液各5 ml，术后血液、尿液的收集均在禁食后次日早晨8：00。所有的尿液及血液标本均在4℃、3 500 r/min下离心10 min后保存在-80℃的冰箱待测。全自动生化分析仪检测 D0、D1、D2、D3、D4各时点血 Scr水平，ELISA 法（博士德生物技术有限公司）检测 D0、D1、D2、D3、D4各时点NGAL、IL-18、β2-MG和mALB水平，实验步骤按试剂盒说明书进行操作，根据所测标本的吸光度值，计算出各标本相应的浓度。

1.3.3 血管活性药物使用及恶心、呕吐发生情况 观察并比较3组患者血管活性药物使用及恶心、呕吐发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件。计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验；组内治疗前后的比较采用配对t检验；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者不同时点血流动力学指标的变化及比较 3组患者T0、T1、T4的MAP、HR差异均无统计学意义（均 P＞0.05），A、B 组 MAP在 T2、T3时点较 LR 组显著升高（均 P＜0.05），见表 2。

表2 3组患者不同时点血流动力学指标的变化及比较

2.2 3组患者不同时点肾功能指标的变化及比较 和D0时点相比，3 组患者 D2、D3、D4各时点尿 IL-18 水平的差异均有统计学意义（均P＜0.05），3组血Scr、血NGAL以及尿NGAL、β2-MG水平的差异均无统计学意义（均 P＞0.05），见表 3。

表3 3组患者不同时点肾功能指标的变化及比较

2.3 3组患者术中尿量、血管活性药物使用及恶心、呕吐发生情况的比较 3组患者术中尿量的差异无统计学意义（P＞0.05），A、B组血管活性药物使用率、围术期恶心、呕吐发生率较LR组低（均P＜0.05），见表4。

表4 3组患者术中尿量、血管活性药物使用及恶心、呕吐发生情况的比较

3 讨论

AKI的诊断标准是血Scr水平的骤然上升和（或）排除其它原因引起的尿量减少6 h以上[10]。Scr受多种因素的影响，如性别、营养、药物治疗、肌肉质量、年龄[11]，AKI发生后24～48 h才明显升高，所以Scr作为肾损害的诊断指标缺乏足够的敏感性，而尿量对AKI来说同样缺乏一定的灵敏度和特异度，即便是在已有Scr明显升高的AKI患者中，其尿量仍可以维持正常水平，近年来有研究通过检测尿液中的一种生物标志物，从而实现了对AKI的早期诊断[12]。

NGAL是一种小分子蛋白，经肾小球过滤和近端肾小管重吸收，大约在肾损伤发生6 h后就能在血液及尿液中检测到NGAL急剧升高[13]。同时相关研究已经证实，NGAL可以被用来预测AKI的发生，而恶性肿瘤和感染也可引起NGAL的升高[14]。IL-18是分子量为18 kDa的细胞因子，与 γ-干扰素（interferon-γ,IFN-γ）均被确认是中毒性休克综合征的共刺激因子。IL-18主要由近端肾小管产生，是早期AKI动物模型尿液中可检测到的促炎因子。在多个实验研究中已经证实AKI的动物尿液中IL-18水平显著上升[15-17]。IL-18在AKI诊断中的特异度和灵敏度均为90%。因此IL-18可作为预测AKI的一个有效生物标志物。

本研究结果表明，在腰硬联合麻醉下行髋关节置换术的老年患者术后尿IL-18水平明显升高，而其他的指标如Scr、血NGAL、尿NGAL及尿β2-MG水平无明显变化，说明本研究中所有患者均不符合AKI的诊断。尽管术后尿IL-18水平在3组患者中均明显增加，但并不是急剧上升，这表明本研究的所有患者都出现了轻微的肾脏炎症反应，可能是由于手术创伤或麻醉所引起的。这种轻微的炎症反应增加了尿IL-18水平，从而增加肾小球滤过的负荷，只有当血IL-18水平达到一个特定的阈值，AKI才会产生[18]。这也是在本研究中患者未发生AKI，同时包括NGAL在内的其他指标无明显增加的原因。本研究还发现，与乳酸林格液相比，A、B组术中各时间点的血流动力学更稳定，能降低术中低血压、血管活性药物使用率及围术期恶心、呕吐的发生率，并不增加出血量，与Van DerLinden等[8]报道一致。该现象可能由于HES 130/0.4对凝血因子和血小板的影响较小，从而不增加围术期的出血量。

综上所述，肾功能正常的老年患者在人工髋关节置换术围术期输注7.5、15 mg/kg的6% HES 130/0.4，未观察到明显的不良反应，而且血流动力学更稳定；与输注乳酸林格液相比，还能降低术中低血压、血管活性药物使用率及围术期恶心、呕吐的发生率。本研究的不足之处在于仅选择了术后1、3、5 d的指标来预测AKI的发生，同时不能确定尿IL-18下降到基线水平的时间，因此需要进一步临床研究来验证。