磺胺过敏患者使用磺脲类降糖药2 例安全性分析

熊江红，王琳，邹慧琴，邓雪华，姚闽

1.江西省精神病院，江西 南昌 330039；2.南昌大学第一附属医院，江西 南昌 330006；3.江西省药品检验检测研究院，国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室，江西省药品与医疗器械质量工程技术研究中心，江西 南昌 330029

磺胺类药物是指结构中含有磺酰胺基的一类药物的统称［1］。随着研究的深入，发现含有该结构的化合物，不仅具有强的抗菌能力，衍生物还有抗真菌、抗癌、抗寄生虫、消炎镇痛、抗糖尿病、抗癫痫、利尿等多种生物活性［2-5］。该类药物主要包括磺胺类抗菌药物、磺脲类药物、碳酸酐酶抑制剂、呋塞米、氢氯噻嗪、丙磺舒、塞来昔布、舒马曲坦等［6］。它们也是引起药物超敏反应综合征的常见致敏药物［7］，且相互之间有交叉过敏性，当患者对某一磺胺产生过敏后，不宜换用其他磺胺药物［8］。

磺脲类药物是目前糖尿病治疗领域应用最为广泛的口服降糖药物之一，在国内外2 型糖尿病指南中占据着非常重要的治疗地位，包括格列美脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列本脲等［9］。

磺脲类药物与磺胺类药物有可能发生交叉过敏反应，因此有磺胺类药物过敏史者应禁用磺脲类药物［9］。但是，临床实际使用过程中，磺胺过敏的糖尿病患者使用磺脲类降糖药，不一定出现过敏反应。此外，由于磺脲类降糖药不同厂家的说明书对过敏的禁忌描述存在较大分歧，例如23 家格列美脲药品说明书中有8 家未标注磺胺类过敏事项，15 家同时标注磺胺类和磺脲类过敏禁用。格列喹酮药品说明书中标注磺胺类过敏禁用的比例为100%，但格列齐特仅49.25%的药品说明书标注磺胺类过敏禁用［6］。这些都让医务人员对磺脲类降糖药物的临床使用产生了困惑。本文介绍了2 例磺胺过敏的糖尿病患者使用磺脲类药物未出现过敏反应的病例，并查阅了相关文献，探讨了注意事项，以期为磺胺过敏的患者使用磺脲类降糖药提供参考。

1 病例资料

病例1：男，51 岁，2019 年10 月8 日以“2型糖尿病伴并发症，2 型糖尿病周围神经病变？”收入医院内分泌科，入院诊断“2 型糖尿病伴并发症、2 型糖尿病性周围神经病变、腰椎间盘膨出、腰椎退行性病变、骶管囊肿、下肢动脉粥样斑块形成（双）、颈动脉动脉粥样斑块形成（左）、肾囊肿、非萎缩性胃炎伴糜烂、痔疮”。患者过敏史为30 年前有磺胺药物过敏史，当时因发烧服用过磺胺甲唑，2 d 后出现口唇肿烂，身上长疹子，30 年内都未再用过磺胺类抗菌药物。6 年前诊断为2 型糖尿病后，服用二甲双胍、拜糖平降糖治疗，血糖控制不详。3 月前患者出现右下肢膝关节以上阵发性疼痛，麻木，呈针刺感，休息后不缓解而入院治疗。入院后降糖方案改为格列齐特缓释片（60 mg，1 次/d）+阿卡波糖（50 mg，2 次/d）+吡格列酮（15 mg，1 次/d），出院后降糖方案无变化，1 个月后电话随访无任何过敏反应。

病例2：男，75 岁，2019 年11 月15 日因“发现血糖高十余年，双下肢乏力、胀痛2 年”收入医院内分泌科，入院诊断为“2 型糖尿病，高血压病，高脂血症，骨质疏松，帕金森病”。既往有磺胺药物过敏，过敏史为二十余年前口服磺胺类抗菌药物（具体不详），全身出现出皮疹的反应，后予以抗过敏治疗好转。患者从十余年前服用格列美脲2 mg/d控制血糖，自诉血糖控制在空腹4～5 mmol/L，餐后10～13 mol/L。入院后继续使用格列美脲（2 mg，1次/d）+阿卡波糖（50 mg，3 次/d）降血糖，症状缓解后出院，1 个月后电话随访无任何过敏症状。

2 分析

目前国内关于磺胺类药物和磺脲类降糖药交叉过敏的病例报道较少。殷晓伟等［10］报道了1 名82岁男性糖尿病患者服用格列吡嗪15 mg 后出现全身皮肤瘙痒，四肢及躯干出现充血性皮疹，颜面及四肢水肿，详细追问病史得知患者30 年前曾对磺胺药物过敏，服药后曾出现极其相似症状。顾枫等［11］报道了1 名56 岁男性糖尿病患者口服格列喹酮60 mg/次，3 次/d，2 d 后周身散在皮疹，经追问病史曾有磺胺药过敏史。目前，国内外已有磺胺类过敏患者使用磺脲类药物后出现交叉过敏的文献报道，涉及的药物主要为格列本脲、格列喹酮［12-15］。

其实，我们常说的磺胺过敏主要是指对磺胺类抗菌药物产生过敏反应，而任何含有磺酰氨基（-SO2NH2）的磺胺药物和磺胺类抗菌药物都有可能存在交叉过敏反应［16］。在国外已有磺胺类过敏的易感患者使用磺脲类药物（格列本脲）后出现交叉过敏的文献报道［13］。Ernst E J 等［14］发表了一项回顾性队列研究，使用英国门诊医生的电子病历数据库来评估磺胺交叉反应的风险因素。研究纳入1987—1999 年间接受过磺胺类全身性抗菌药物处方，60 d 后再接受磺胺类非抗菌药物处方的患者。研究结果显示磺胺类抗菌药与磺胺类药物之间的过敏反应存在相关性。Hemstreet B A 等［18］发表了一项前瞻性观察研究，94 例住院的磺胺过敏患者中，发现磺胺过敏的平均时间为20 年，其中42 名患者为甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲唑过敏史，52 名患者未能回忆起过敏的具体药物。所有患者中，40 名磺胺过敏患者服用磺胺类药物平均达到6.2 年，24 例磺胺过敏患者服用速尿，入院前均无过敏反应。入院期间16 名甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲唑过敏患者接受磺胺类药物的治疗，住院期间（2～23 d）均无过敏反应。本文病例1、病例2 患者磺胺类抗菌药物过敏史也在20 年以上，随后短时间服用或长达10余年服用磺脲类降糖药均无无过敏现象。

患者对磺胺类抗菌药过敏，对其他磺胺类药物过敏的危险就会增加，但这种交叉过敏反应比率到底有多大，它和无磺胺类药物过敏史的患者过敏反应发生率有没有区别，一直没有一个设计良好的试验结果来证实。2003 年Strom B L 等［17］通过研究分析，评价磺胺类药物发生交叉过敏反应的可能性。其结果显示，有磺胺过敏史的患者给予磺胺类非抗菌药物发生过敏反应的比率较无过敏史者高（95%CI=2.1～3.7）。

此外，国内外的药品说明书对于磺胺交叉过敏的描述出现较大差异。说明书的差异体现在有些厂家将磺胺过敏标注在注意事项内，有些厂家标注在禁忌证里，有些厂家标注在警告内容里，标签描述的程度也不一致［20］。

卫菁等［6］收集国内外常用磺脲类药物的说明书，计算磺胺类药物过敏禁用的标注比例。在174份国内药品说明书中，所有格列喹酮药品说明书均明确标注“磺胺类过敏禁用”，格列本脲明确标注的比例为95.65%。格列吡嗪、格列美脲、格列齐特的标注上存在较大分歧，标注过敏禁用的比例分别为70.83%、65.22%、49.25%。13 份国外药品说明书中（格列本脲4 份、格列吡嗪3 份、格列美脲3 份、格列齐特3 份）有7 份标注磺胺类过敏禁用。格列本脲在美国的3 份药品说明书均未标注磺胺类过敏事项，但欧洲的1 份格列本脲说明书标注了“磺胺类过敏禁用”。

3 讨论

各国在磺脲类药品说明书的标注差异，说明药品生产厂家对于磺胺交叉过敏的风险存在不同的看法，反映出磺胺交叉过敏在临床使用中存在较大争议。目前关于磺胺交叉过敏的机制仍未完全阐明，对这些反应的系统研究很少，甚至关于过敏反应风险的研究都较少［19］。

有部分学者认为：磺胺药物与磺脲类药物因结构相似亦可能发生交叉过敏［20］。磺胺类药物以往是指氨苯磺胺的衍生物（图1），而近年来，所有含有-SO2NH2结构的药物均被认为是磺胺药物［21］。它们化学结构的差异主要体现在磺胺类抗菌药N4（对位氨基）位置上有芳香胺取代基，且Nl 位置有5 或6 环的杂环取代基［22］，而磺脲类降糖药无芳香胺取代基。数据表明，N4 和N1 位点的取代物是药物过敏的主要决定因素［23］。磺胺类抗菌药含有的芳香胺取代基，经CYP2C9 氧化生成羟胺与随后的自氧化高度反应［-亚硝基-］中间体是引起药物过敏的原因。而不含芳香胺的磺脲类药物不能产生这种反应中间体，因此不与磺胺类抗菌药交叉反应［23］。此外，5 或6 环的杂环取代基也与免疫反应的程度有关，因为它们能影响药物的乙酰化、羟基化和葡萄糖醛酸化，且作用于代谢产物，可能引起过敏反应［24］。由于磺胺类抗菌药物具有这些结构上的相似性，也是强效抗菌活性所必需的结构，因此磺胺类抗菌药物之间存在交叉反应的高风险。相反，磺脲类药物不包含这两种结构特征，化学结构上的差异，导致两者发生交叉过敏反应的理论可能性较低，且循证医学的依据亦尚不充分［24］。

图1 氨苯磺胺的基本结构

Wall G C 等［19］对英国全科医学研究数据库一项回顾性队列研究表明969 例在使用磺胺类抗菌药后出现过敏反应的患者中，96 例在随后接受其他磺胺类药物治疗后也出现过敏反应。19 257 例在使用磺胺类抗菌药后没有过敏反应的患者中，315 例在随后接受其他磺胺类药物治疗后也出现过敏反应。研究结果表明，服用磺胺类抗菌药后的过敏反应和其他磺胺类药物后的过敏反应之间存在关联，但这种关联似乎是由于患者自身对过敏反应的易感性而导致的，而不是与磺胺类药物的交叉反应。虽然使用磺胺类抗菌药过敏后再使用其他磺胺类药物是过敏反应的危险因素，但对青霉素过敏的历史也是一样强烈的风险因素。因此有研究者认为，对于磺胺类过敏的患者可以使用磺脲类药物［17］。但值得重视的是，有磺胺类抗菌药过敏史的患者，说明患者对药物过敏的易感性较高，使用时需要慎重。

综上所述，虽然国内外关于磺胺类抗菌药和磺脲类降糖药交叉过敏的病例报道较少，但《磺脲类药物临床应用专家共识（2016 年版）》提出磺胺过敏禁用［9］，且考虑药品说明书的法律效应，以及过敏反应发病率的不确定性［7］，建议医务人员应引起重视，在高危人群中使用该类药物时慎重。如需对磺胺过敏的患者使用磺脲类药物时不建议首选说明书中明确提到“磺胺过敏史禁用”的药品；说明书中未将此列为禁忌的药品，应根据患者既往对磺胺类抗菌药的反应来判断［25］，若既往为严重或威胁生命的过敏反应，如速发型超敏反应、中毒性表皮坏死和肝毒性等，则不应使用，若既往反应为轻到中度，在没有其他更好的替代药品前提下，可在密切监护下从小剂量开始使用；此外，如果患者存在用药禁忌，但因病情所需无更好的替代药品治疗时，也可以尝试脱敏治疗。