2020年美国胃肠病学会《慢性胰腺炎临床指南》解读

王元辰 邹文斌 廖专

海军军医大学第一附属医院消化科 上海市胰腺疾病研究所，上海 200433

【提要】 CP是一种由各种原因引起的胰腺慢性炎症、纤维化、不可逆性胰腺实质损伤的疾病，导致不同程度胰腺内分泌或外分泌功能障碍。美国胃肠病学会结合近年来CP诊疗领域的最新进展，制定了新版CP临床诊疗指南，以问题导向的方式总结并回答了CP的病因、临床表现、诊断、疼痛治疗及胰腺外分泌功能不全的处理等问题。本文对该指南进行解读。

CP是一种多因素所致的胰腺组织进行性慢性炎症性疾病[1-2]。在全球范围内，CP患病率为(13.5～52.4)/10万，且发病率及患病率呈逐年增长趋势[1]。反复发作的胰腺炎导致胰腺纤维化，患者临床表现为慢性疼痛、胰腺内外分泌功能不全，少数患者还可进展为胰腺癌[3]。目前CP缺乏有效的预防及治疗手段，患者饱受疾病折磨，承受长期疼痛、反复治疗带来的心理、身体及经济上的沉重负担。由于CP的病情严重性及发病的逐年普遍性，引起了国内外学者广泛重视，相关综述与指南陆续发表，对其病因、致病机制、诊疗方案不断更新。2020年2月，美国胃肠病学会(American College of Gastroenterology，ACG)在线发布了新版CP临床诊疗指南[4]，对CP的病因、临床表现、诊断、疼痛和外分泌功能不全的治疗等提供参考意见。本文对该指南解读如下。

一、CP的病因

对于有CP临床表现的患者，应全面回顾危险因素，包括急性胰腺炎、患糖尿病日期(如有)、消化不良或营养不良、体重下降、骨骼异常(如骨折)、肾疾病、与囊性纤维化相关的疾病(如肺部疾病、鼻窦炎、男性不育)，并记录上述危险因素的初发日期和发作次数；胰腺炎、囊性纤维化、糖尿病和胰腺癌等疾病的家族史也要记录，统计范围至少囊括三级亲属。

TIGAR-O检查表是通过病因分类进而解释CP的一种危险因素分类系统，包括毒性代谢因素(toxic-metabolic)、特发性因素(idiopathic)、基因突变(genemutation)、自身免疫性因素(autoimmune)、复发性急性胰腺炎或重症胰腺炎(recurrent acute or severe pancreatitis)和梗阻性因素(obstructive)6个方面，多项国际研究均证实该系统切实有效。对于多种危险因素(multiple risk factors)导致的胰腺炎，即饮酒(alcohol consumption)、尼古丁(nicotine consumption)、营养因素(nutritional factors)、遗传因素(hereditary factors)、导管因素(efferent duct factors)、免疫因素(immunological factors)、混杂和罕见代谢因素(miscellaneous and rare metabolic factors)，可采用M-ANHEIM多危险因素分类系统进行评估，该系统能够评价各种危险因素之间的相互作用以及对CP病程的影响。上述分类系统通过回顾危险因素能够提供CP潜在的发病机制，确定危险因素并明确治疗靶点，为临床预后做出判断。

在我国，不明原因特发性CP占比大(77.4%)，且超过半数携带基因突变，这提示遗传因素在我国CP中发挥了重要作用[5-6]。近20年已发现多种CP易感基因(表1)。指南推荐对存在胰腺炎相关疾病临床表现或疑似CP者(特别是年轻患者)行基因检测，以确定突变基因或筛查潜在的胰腺炎相关疾病(如CFTR突变相关疾病)，在疾病早期明确病因和致病机制，为合理选择治疗方案(如CFTR调节药物、全胰腺切除术伴胰岛自体移植)和评估预后提供依据。随着CP发病机制的研究不断深入，指南摒弃了以往基于临床病理的CP诊断模型，提出了将临床表现、风险评估、生物标志物3种因素相结合的诊断模式，并将诊断方法分为c、b、a证据等级逐渐上升的3个层次(表2)，这种新型的CP诊断模型将为今后临床实践和指南提供借鉴。

表1 慢性胰腺炎易感基因

表2 新型慢性胰腺炎诊断模式

二、CP的临床表现和病程进展

CP患者的主要临床表现为腹痛，当出现脂溶性维生素缺乏所致的营养不良和相关疾病(如骨质疏松)、胰腺恶性病变以及内分泌功能不全(糖尿病)时，疾病进入不可逆转阶段，因此及早发现并干预CP的进程至关重要。

多项研究证实，约60%的CP患者由急性胰腺炎和复发性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)演变而来，约10%的急性胰腺炎和30%的RAP会进展为CP；酒精性胰腺炎进展为CP的速度分别是遗传性或特发性胰腺炎和胆汁性急性胰腺炎的2倍和5倍；易感基因突变会增加RAP向CP进展的风险。CP的胰腺外分泌功能不全发生率为40%～70%，酗酒、吸烟和纤维钙化性胰腺炎(热带胰腺炎)患者风险最高。相较于一般人群，CP患者患胰腺癌的风险较高，近期研究数据表明，携带易感基因突变的CP患者有5%～10%会进展为胰腺癌。目前尚无研究证实CP的某种病因会引起胰腺内分泌功能衰竭(3c型糖尿病)，糖尿病的发生或与CP病程相关，新发糖尿病伴体重减轻可能提示发生胰腺导管腺癌。

指南表明，严格的戒烟戒酒是CP治疗的基石。普遍认为吸烟是CP的危险因素，CP患者戒烟后胰腺钙化发生率会降低，但戒烟成功率较低；戒酒会缓解CP患者的疼痛、减少住院率。尽管CP进展为胰腺恶性肿瘤的风险较高，但由于检测具有侵入性且价格高昂，目前尚无证据建议对CP患者进行肿瘤筛查。

三、CP的诊断

因目前尚无诊断CP的金标准，临床上采取多种方式联合诊断。对于有胰腺炎临床表现或携带易感基因的高危患者，指南推荐CT和MRI作为CP首选诊断方式；由于EUS的侵袭性和缺乏特异性，仅在对CT结果存疑时使用。若临床高度怀疑CP，且CT或EUS均未能确诊CP者，指南建议行促胰液素增强磁共振胰胆管造影(secretin-enhanced magnetic resonance cholangiopancreatography, s-MRCP)进一步检查。s-MRCP可通过刺激胰腺导管细胞释放含碳酸氢盐的胰液，更好地显示胰管的主支和侧支以鉴别微小的导管病变，还可量化十二指肠充盈度以及胰腺外分泌功能；但s-MRCP费用高昂，只在一线检查未能确诊的情况下使用。

胰腺功能检测是诊断胰腺外分泌功能不全的重要方式，但大多数CP患者胰腺损伤>90%才会出现典型的胰腺外分泌功能不全临床表现如脂肪泻、氮溢、维生素缺乏等，因此胰腺功能检测不能独立诊断CP；一些特殊病例如CFTR突变会减少胰腺碳酸氢盐分泌，仅表现为胰腺外分泌功能不全，而没有胰腺组织和形态学的改变，因此胰腺功能检测可协助影像学检查诊断CP。

在临床和胰腺功能不全证据确凿，而对影像学检查的结果存疑时，指南建议对高危患者行组织学检查以确诊CP。目前常用的活检方式为EUS介导的经皮细针穿刺，该方法安全易行，但存在取样误差、并发症、胰腺炎组织性质改变、检查者主观性判断等问题，在临床应用较为受限，因此仅对经临床、影像学、功能检查后仍未确诊，而又高度怀疑的患者行组织学检查。

四、CP的疼痛处理

临床上通常选择内镜干预或外科手术缓解CP疼痛。内镜减压术包括ERCP下胰管括约肌切开、结石清除术、狭窄扩张术和胰管支架介入术，其他内镜选择包括介入性EUS手术；外科手术包括减压手术(Puestow、Frey和Beger手术)和胰腺部分切除术。尽管外科手术比内镜治疗控制腹痛的长期效果更优，临床上很少选择手术作为一线治疗方案，往往是内镜下胰管引流失败后行手术治疗。乙醇会加重内镜或外科手术治疗带来的疼痛，因此指南指出酗酒患者慎行介入性治疗，并进行患者教育使其戒酒。

合理使用药物可辅助治疗CP疼痛。指南建议在疾病早期可使用抗氧化剂缓解疼痛，可能是抗氧化剂能够减轻氧化应激达到抗炎的目的，其作用机制有待进一步研究。由于阿片类药物存在成瘾和滥用的隐患，仅在所有可行的治疗方案均失败时予以考虑。虽然胰酶替代治疗能够显著改善胰腺外分泌功能不全症状，但胰酶补充剂治疗胰腺疼痛的效果不甚理想，因此不推荐使用胰酶补充剂治疗CP疼痛。

除上述治疗外，指南建议可选择腹腔神经丛阻滞术和全胰腺切除术伴胰岛自体移植(total pancreatectomy with islet auto-transplant, TPIAT)治疗CP疼痛。腹腔神经丛阻滞术是通过内镜、介入放射或手术的方式，在腹腔神经节内和(或)周围注射药物(主要成分是局部麻醉剂和类固醇，即布比卡因和曲安奈德)。腹腔神经丛阻滞术的优点包括一次治疗可缓解疼痛3～6个月、减少镇痛药物服用量、可按需重复进行等，但存在与手术(如出血、过敏反应等)或镇静相关的风险。TPIAT正越来越多地被用于难治性疼痛性CP患者的疼痛治疗，接受TPIAT治疗的患者需评估继发性3c型糖尿病和终身肠道运动障碍的风险。

五、CP的胰腺外分泌功能障碍的处理

指南建议对存在胰腺外分泌功能不全的CP患者实行胰酶替代治疗(pancreatic enzyme replacement therapy, PERT)以改善因营养不良造成的并发症。PERT治疗有诸多优点，如改善症状、增加体重、促进脂肪吸收、提升脂溶性维生素和微量元素水平、降低因消化不良造成的并发症(如骨质疏松导致骨折)、提高生活质量、降低死亡率。PERT应遵循足量(每餐至少40 000～50 000 USP个单位的脂肪酶)、餐中服用的原则。为评估PERT的有效性，大多数实验选择72 h脂肪吸收指数，也有实验测量氮吸收。在治疗初始阶段和治疗过程中可定期检测脂溶性维生素水平和骨密度以观察疗效。

综上所述，ACG新版《慢性胰腺炎临床指南》更注重于疾病早期的诊断，在病因学方面提供了更为全面的分类系统，并提出了新型诊断模型。新版指南打破了传统以临床病理学为基础的诊断模式，详细描述了CP的病程与转归，为阻止疾病发展和防治CP并发症提供了建议和参考。

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