替诺福韦酯在乙型病毒性肝炎合并肝硬化患者挽救治疗中的应用

徐一铭

作者单位：110006 沈阳，沈阳市第六人民医院药剂科

长期以来，病毒性肝炎是我国常见的慢性传染性疾病之一，其中以乙型病毒性肝炎(简称乙肝)最为常见。与西方发达国家不同，在我国乙肝是导致肝硬化最常见的病因之一，而且我国肝硬化5年生存率仅14%～16%[1]。核苷酸类似物(NAs)是乙肝常用的抗病毒治疗药物之一，我国自上世纪末开始将其逐渐应用于临床，常用药物包括拉夫米定、阿德福韦酯等，然而部分患者用药后出现耐药和肝衰竭进行性加重，抗病毒治疗失败[2]。替诺福韦酯是近年来新出现的N A s之一，已被国内外多个指南推荐应用于乙肝的治疗[3]。为此，收集我院近年来收治的乙肝合并肝硬化采用拉夫米定抗病毒治疗失败的病例，探讨采用替诺福韦酯进行挽救治疗的效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014—2017年我院收治的乙肝合并肝硬化拉夫米定抗病毒治疗失败的患者89例。本研究已经充分履行告知义务并签署知情同意书；且研究经我院医学伦理委员会批准后开展。拉夫米定抗病毒治疗符合下列情况之一可判定失败：治疗24周乙肝病毒(HBV)定 量＞300 copirs/mL；治疗24周HBV-DNA定量降低不明显；HBV定量降低至正常值以下后出现反弹[4]。

1.2 筛选标准 纳入标准：年龄≥40岁；肝硬化诊断依据为肝穿刺活检；肝硬化诱因为乙肝；乙肝病毒定量结果符合抗病毒治疗指征；依从性良好，能够完整接受预定方案治疗。排除标准：合并其他亚型病毒性肝炎；肝硬化已进展至肝癌；合并药物性肝病、遗传性肝病、代谢性肝病等；严重肾功能不全；存在NAs用药禁忌。

1.3 分组治疗 分别依据挽救治疗前患者H B V定量和谷丙转氨酶(A L T)水平将患者进行分组。H B V定量分组截点：≥6.0 l g I U/m L为高定量 组；＜6.0 lgIU/mL为低定量组。ALT分组截点：A L T≥4倍上限为高转氨酶组；＜4倍上限为低转氨酶组[5]。入组的89例患者均全部采用替诺福韦酯单药治疗，300 mg/次，1次/d，连续用药治疗 96周，用药期间定期入院复查肝功能和肝脏超声[6]。

1.4 疗效判定 本研究观察指标包括：H B V累积应答率、乙型肝炎E抗原(H B e A g)累积转换率和A L T累积复常率。H B V应答判定标准：治疗后H B V-D N A水平持续＜100 I U/m L。H B e A g转换判定标准：治疗后H B e A g阴性且乙型肝炎 E抗体(HBeAb)阳性。ALT复常判定标准：治疗后 ALT＜50 U/L[7]。

1.5 统计分析 采用SPSS 28.0版本软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，符合正态分布方差齐的数据比较方法为两样本均数t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用四格表χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分组下两组患者基线资料比较 本组8 9 例 患 者 中，男5 7 例、女3 2 例；平 均 年 龄(58.66±11.73)岁；平均病程(10.58±3.69)年；Child-Pugh分级A级41例、B级30例、C级18例。不同H B V定量和A L T分组情况下，各组基线资料见表1和表2。

2.2 不同分组下两组患者治疗效果比较 本组89例患者中，H B V累积应答64例，占71.91%；H B e A g累积转换32例，占35.96%；A L T累积复常 74例，占83.15%。低定量组与高定量组H B V累积应答率、H B e A g累积转换率、A L T累积复常率差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表3。低转氨酶组与高转氨酶组H B V累积应答率、H B e A g累积转换率、A L T累积复常率差异均无统计学意义 (P＞0.05)。见表4。

3 讨论

当前，病毒性肝炎仍然是全球重大公共卫生问题。病毒性肝炎中最常见的为乙肝，乙肝长期控制不利，将会随着病程的延长不可避免地出现不同程度的肝硬化。从导致肝硬化的诱因来看，欧美发达国家主要诱因是饮酒，即酒精性肝硬化；而我国由于乙肝人口数量较多，因此乙肝是肝硬化最主要的诱因，即肝炎后肝硬化[8]。目前，从临床治疗角度来看乙肝的理想结果是临床治愈，又称之为功能性治愈，主要体现在检测不到H B V-D N A，HBeAg转阴，肝脏炎症缓解，组织病理学改善[9]。

长期临床试验证实，治疗H B V感染的有效药物包括直接抗病毒药物(D A A)和免疫调节剂，前者包括各种NAs；后者主要为干扰素-α。NAs是目前抗H B V的首选药物，国内过去最常用的药物为拉夫米定、阿德福韦酯等。然而，早期应用的N A s随着用药时间的延长易出现耐药性，且联合用药治疗肝炎后肝硬化效果有限，因此近年来各大指南均推荐直接采用新一代N A s——替诺福韦酯作为抗H B V的首选用药[10]。替诺福韦酯是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，其活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶来阻止病毒复制。相关研究显示，替诺福韦酯抗病毒效能优于拉夫米定、阿德福韦酯等，而且耐药性较低[11]。

表1 高定量组和低定量组患者基线资料比较

表2 高转氨酶组和低转氨酶组患者基线资料比较

表3 高定量组和低定量组患者治疗效果比较

表4 高转氨酶组和低转氨酶组患者治疗效果比较

本研究中，我们旨在探讨替诺福韦酯在乙型病毒性肝炎合并肝硬化患者挽救治疗中的应用效果，我们分别从不同H B V定量和A L T水平角度进行探讨。结果显示，H B V累积应答率为71.91%；H B e A g累积转换率为35.96%；A L T累积复常率为83.15%，整体上看替诺福韦酯的挽救治疗效果显著。而从不同H B V定量和A L T水平之间患者的疗效比较来看，低定量组与高定量组疗效存在差异；而低转氨酶组与高转氨酶组疗效接近。这说明低定量组患者获得的治疗效果更显著，这一点可作为疗效判定的依据。

综上所述，替诺福韦酯作为乙肝合并肝硬化拉夫米定抗病毒治疗失败后的挽救治疗用药效果较为显著，尤其是低病毒定量患者获益更为明显。