基于PubMed迷走神经刺激疗法的临床研究特征分析

郑嘉元 蒋 静 钱晨蕾 庄 艺 卢圣锋

1.南京中医药大学针药结合教育部重点实验室，江苏南京 210023；2.南京中医药大学针灸推拿学院·养生康复学院，江苏南京 210023；3.中国科学技术信息研究所，北京 100038

迷走神经刺激疗法（VNS）是指通过不同的刺激手段，发出脉冲刺激信号连续作用特定的迷走神经，改变脑干、丘脑、大脑皮层等相关区域的活动，从而参与人类炎症、情绪和疼痛的调节[1]，对于神经精神系统疾病具有显著疗效。VNS的实验研究于1988年由美国Zabara教授[2]率先展开，同年被成功用于癫痫治疗[3]，1997年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于癫痫的治疗[4]，2005年被批准用于治疗难治性抑郁症[5]。随着VNS研究的不断深入，其临床效应特征和规律缺乏相应的总结。近年文献计量方法和工具兴起，能从更宏观的角度以更庞大的文献数据量为出发点进行分析，成为认识一个领域的进展特点进而精准把握发展趋势的重要方法[6]。本研究对VNS的国内外现状、疾病谱和治疗参数等热点进行总结分析，使研究者对VNS有更为清楚的认识，为临床研究方向提供新的思路，也对VNS刺激参数的规范化提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 检索方法

数据来源于美国生物医学文献数据库（Medline数据库）。在PubMed中检索“vagus nerve stimulation”或“vagus neuromodulation”。文献类型限制为临床研究，物种限制为人类。检索1990年1月—2020年6月发表的所有文章，语言限定英语，阅读文章标题和摘要进一步筛选。

纳入标准：①临床试验；②研究主题为VNS治疗某种疾病或改善某种症状；③实验完整，结论明确。排除标准：综述类文章。

1.2 文献计量分析内容及方法

提取相关文献的疾病谱、治疗方案、刺激参数等，采用Endnote X9软件进行管理，excel制订纳入文献的资料提取表。提取信息包括：文章名称，出版年份，治疗疾病名称，刺激的神经及具体部位，病例对象，刺激方式，刺激参数（频率、强度、时间），结果，结论。

将文献导入CiteSpace 5.6.R5软件中，对纳入文献进行计量学分析。进行作者、国家、机构、期刊、关键词共现分析，并绘制相关可视化图谱。通过信息提取并绘制表格，对文献涉及的疾病谱、治疗效果、刺激方法和参数进行总结分析。

2 结果

2.1 检索结果

共检索到文献313篇，阅读文献题目及摘要，剔除与主题不相关的文献175篇，最终纳入138篇。

2.2 纳入文献基本特征

2.2.1 发文量年度趋势图 VNS临床研究首次发表于1990年，发表论文数总体规模呈上升趋势。该研究领域在2005年和2014—2018年出现两个发文量高峰。见图1。

图1 发文量年度趋势图

2.2.2 发表文献作者的分布 共涉及911名作者，发文量前5名的是：朱兵7次，Liebler E 6次，George MS 5次，Kong J 5次，Marangell LB 5次。发文数最多的是中国中医科学院的朱兵，其主要围绕经皮耳VNS治疗重度抑郁症、小儿癫痫、成人难治性癫痫和改善糖耐量受损展开研究。美国德克萨斯大学西南医学中心的Rush AJ、Marangell LB、George MS和Sackeim HA之间合作密切，共同发表了多篇关于植入式VNS治疗难治性抑郁症的论文。见图2。

图2 VNS作者合作关系图谱

2.2.3 论文所属国家-机构分布 文章共来自32个国家，发文量超5篇的国家依次为美国75篇、德国26篇、荷兰14篇、英国14篇、意大利13篇。共涵盖国内外364所研究机构，发文量超5篇的共7所，依次为中国中医科学院7篇、美国ElectroCore公司7篇、明尼苏达大学7篇、美国贝勒医学院6篇、美国麻省总医院6篇。中国中医科学院与哈佛大学保持密切合作，美国南卡罗来纳医科大学、贝勒医学院和德克萨斯大学在VNS领域形成紧密合作体。见图3。

2.2.4 发表文献期刊的分布 论文分别发表于78本期刊，其中Epilepsia载文量最多（11篇），其次是Neurology（10篇）。共被引频次前两名是Neurology 62次，Epilepsia 56次，见图4。中心度前两名是Biological Psychiatry 0.13，Archives of General Psychiatry 0.12。综合分析Neurology、Biological Psychiatry期刊为重点期刊，其文献可反映VNS研究总体情况。

图3 VNS治疗发文国家-机构合作关系图谱

图4 VNS发文期刊共被引

2.2.5 热点与前沿分析 关键词频次前5名的是疗法28次，VNS 25次，效力24次，发作16次，癫痫13次，见图5；中心度前5的是VNS 0.26，功效0.25，抑郁症0.22，疗法0.20，临床试验0.16。综合分析，VNS治疗癫痫发作和抑郁症的临床试验及其效力评价为一直以来的研究热点。

2.3 纳入文献内容特征

2.3.1 文献涉及疾病谱及其论文频次分析 文献共涉及27种疾病，主要为神经精神系统疾病，癫痫、抑郁症、偏头痛位列前三。其中神经系统疾病92次（66.19%）和精神疾病29次（20.86%）；此外还涉及循环系统疾病12次，消化系统疾病2次，呼吸系统、内分泌系统、风湿免疫性疾病各1次。见图6。

图5 关键词共现图谱

图6 VNS疾病谱及其研究论文频次

2.3.2 文献涉及刺激方法和刺激参数分析 不同文献中选用的设备各不相同，但刺激方法可分为植入式、非植入式两种，前者92篇（66.67%），后者46篇（33.33%），其中经皮式耳VNS 29篇，经皮式颈部VNS、针刺、电针刺激17篇。

刺激频率以低频（8～50 Hz）为主，30 Hz最多。集中于神经系统疾病的治疗，以癫痫最多，也包含VNS颈部刺激仪器所提供的5000 Hz的爆发性刺激[7]。刺激电流主要在0.25～4.00 mA，脉宽主要为100～500 μs。治疗时间分为短期和长期，短期治疗周期为2 d～6个月；长期为6个月～5年，部分患者经植入式治疗，后期转为永久性植入。见表1。

3 讨论

自1997年VNS被美国FDA批准用于治疗癫痫，文献量开始为期2年的小幅度增长，提示该疗法正式进入研究者的视野。文献量在2016年和2018年达到高峰，这在一定程度上支撑了美国国立卫生研究院于2016年启动的“刺激外周神经缓解疾病症状”计划，其目的是开发新的刺激方案和神经刺激装置，通过终末器官系统功能的精准神经控制来治疗疾病，实现分子药到电子药的飞跃[8]。其相应研究也被高影响因子杂志刊载，分别是来自法国、意大利的VNS治疗心力衰竭研究[9-10]和美国的VNS增加患者再认记忆以缓解认知障碍研究[11]，提示该疗法越来越得到主流医学的认可。发表论文量最多的国家是美国，德国、荷兰、英国等欧洲国家紧随其后，其中美国是最早发起VNS研究的国家，并且在20世纪发表文献量最多（14篇）。对研究机构分析，前3所发文数均为7篇，其中中国中医科学院主要专注于经皮耳VNS刺激；美国ElectroCore公司主要专注于非侵入性VNS在神经病学和风湿病学领域内的应用，可见非侵入性方式实现VNS存在可行性，是未来VNS研究的重要方向。

表1 文献涉及刺激方法、部位及参数

迷走神经为脑神经中最长且分布范围最广的一组神经，支配颈部、胸腔及腹腔内大部分脏器，并调节循环、呼吸、消化3个系统，其传入信号还可调节脑自身的功能[12]。同时耳甲区是人类体表唯一具有迷走神经传入纤维分布的区域，即迷走神经耳支是可到达中枢神经系统的周围通路[13]。研究显示[14]，通过刺激迷走神经，可以直接或间接抑制脑内某些癫痫回路的放大作用，从而抑制癫痫发作。VNS对GABA能神经元具有保护作用，通过非直接增加GABA传输，降低谷氨酸传输，从而降低癫痫发作频率和减轻抑郁症状[15]。由于迷走神经传递的胆碱能信号能持续调控细胞因子的合成，通过VNS经“胆碱能抗炎通路”可有效调节机体免疫反应强度[16-17]，在预防术后肠梗阻[18]、类风湿性关节炎[19]、缺血性心脏病[20]、阿尔茨海默病[21]等疾病中具有潜在的应用价值。2020年VNS也开始应用于呼吸系统疾病的治疗[22]。研究显示[23]，颈部经皮VNS能够加速胸闷、呼吸急促症状的恢复，改善肺部的清除能力。随着对副交感神经认识不断深入，其在自主神经系统平衡、中枢神经系统稳态、内分泌代谢稳态、神经系统与免疫系统平衡中的关键作用正逐渐得到认同，预示着VNS的主治范围将不断扩大[24]，其治疗呼吸系统疾病将会成为新的研究方向[25]。

从刺激方法看，植入式刺激为主流，其通过手术于颈动脉和颈内静脉的后方暴露迷走神经，在锁骨下植入脉冲发生器，将锚状电极固定于迷走神经后将二者相连[14]。植入式刺激文章有92篇，其具有疗效持久、高度靶向性等优点。然而，由于术后需长期携带仪器，有感染风险，另外，高昂的价格和未知的副作用，不利于其更好的推广[12]。而非植入式刺激具有方便简捷、侵袭性小、耐受性佳等优点。非植入式刺激文章有46篇（有效43篇，无效3篇），提示如能进一步明确其调节途径、提升反馈调节体系的精准性、明确主治范畴，非植入式VNS应用前景将更广阔。

总之，随着对自主神经功能认知的不断深入，与VNS类似的神经刺激疗法将会为临床治疗带来更多的选择，更好地服务于广大患者。