基于VOSviewer与CiteSpace对内质网应激研究的知识图谱分析

杨一格 胡元会 张广辉 许荣荣 薛文静 柴若宁

中国中医科学院广安门医院心内科，北京 100053

内质网是真核细胞中复杂的蛋白质折叠和运输的细胞器，它表现为一个膜网络，在线粒体相关膜的特定区域与线粒体物理接触，维持细胞稳态方面起到重要作用，参与细胞凋亡和自噬[1]。内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）是由于多种生理和病理因素引起的内质网环境扰动后未折叠或错误折叠的蛋白质积累而加速的状态，在这种应激条件下，细胞表现出功能降低，应激时间延长，细胞将发生凋亡[2]。为解决ERS，细胞触发了未折叠蛋白反应（UPR），UPR是一种适应性信号传导过程，可触发通过内质网跨膜换能器的多种途径，以减少和去除错误折叠的蛋白质并改善蛋白质折叠机制，从而改善和维持内质网的体内稳态[3]。在过去10年里，学者们在ERS方面有了大量的新发现和文章发表。这些研究还没有被文献计量学研究系统的分析和报道，本文的文献计量学研究提供了这些文章的总体概述。希望本文的研究结果能够为ERS的发展做出贡献，并为研究人员和资助机构提供一些建议。

1 资料与方法

1.1 数据源与检索策略

以WOS数据库作为数据源进行基本检索，拟定检索词为Endoplasmic reticulum stress，通过语种（English）和文献类型（Article）限制检索结果，索引：SCI-EXPANDED，时间跨度：2010年1月—2020年9月，将检索结果的全记录与引用的参考文献以纯文本的格式导出，命名为“download_***.txt”的格式。检索工作在1 d内完成，避免由于每天更新数据库产生的变化。

1.2 方法

应用文献计量分析软件CiteSpace V（5.6 R3版本）与VOSviewer（1.6.11版本）对所得数据进行处理分析；CiteSpace V用于关键词时区图，采用突发检测技术进行关键词突发性检验了解研究前沿[4]；利用VOSviewer对参考文献/关键词进行共引分析，网络视图能够直观地反映分析数据权重大小及分析数据之间的相互关系。所得图谱不同节点代表机构/被引文献等要素，权重越大字体与节点越大，节点间的连线代表节点间研究内容相似或有合作关系，并用同一颜色表示[5]。VOSviewer软件中使用关联强度来代表元素之间的相关性，此算法是通过限定元素之间的相对距离实现的，具有更强的图谱呈现力[6]；VOSviewer的聚类算法不同于CiteSpace，它是基于关联强度的算法，这种方法有效避免了标签重合的问题，可以更直观地看出各个对象的联系[7]。

2 结果

2.1年度发文情况

根据选择标准，对22 021篇ERS文献进行分析，2020年相关文献仍在持续更新中，到检索日期为止，近10年ERS相关的文献发表总体呈现持续增高趋势，尤其是2010—2016年涨幅明显，2017—2019年相对增长平缓（图1），2019年发文高达2682篇。

图1 年度发文量

2.2 共被引文献分析

共同被引文献是指同时被其他两篇论文引用的文献，连线显示两篇文献之间存在共引关系，文献共被引通过对共被引网络中的聚类及关键节点分析，可以揭示该研究领域的知识结构与知识基础。运行VOSviewer生成的文献共被引可视化图谱见图2。表1列出了共被引频次排名前5的文献，均被引1000次以上，最高被引2263次。

表1 共被引频次排名前5位的文章

图2 文献共被引可视化图谱

2.3 关键词共现及聚类分析

关键词相关图谱反映该领域的研究热点与前沿。运用Vos中LabelView进行共现聚类展示。见图3。表2为SCI文献中出现频次排名前10位的关键词：运行VOSviewer得到4个聚类。见表3。表中所列标签为聚类中权重占比较大的关键词。

表2 频次排名前10位的关键词

2.4 关键词时区图以及关键词突现分析

关键词时区图见图4，该图展示了ERS领域关键词的增长，时区中的关键词在2010年明显聚集，提示在这一时间段发表的成果最多，各个时间段之间的连线反映传承关系[13]，各时间段内的传承关系较好，2019—2020年虽然关键词不多，但出现了ERS的新研究方向，如ERS在细胞毒性和肝癌进程中一些作用机制的研究。

将主要关键词进行突发分析，关键词突发提供了特定关键词与出现频率激增相关联的证据。在某些年集中的爆发提示该关键词在某一特定时间引起研究人员的关注。rat,adipose tissue,signaling pathway,injury在近几年突然涌现，反映近2年的研究前沿。见图5。

3 讨论

通过对WOS数据库近10年ERS研究状况的可视化分析结果如下。首先，该领域相关文献发文量逐年缓慢上升，提示ERS相关研究近10年研究稳步推进，仍不断有新想法提出，目前处于研究的平稳期；第二，对文献共被引进行分析，发现了几篇“经典文献”，最常被引用两篇文献是David等[8]、Walter等[9]发表的文章，提示这两篇文章受到该领域学者的广泛认可，两篇研究均与ERS通过激活累积UPR应答的细胞内信号转导途径相关，并对其机制有详细阐述；其次引用较多的是2004年Oyadomari等[10]发表的文章，文章总结了CHOP在ERS介导的细胞凋亡在糖尿病、脑缺血和神经退行性病变中的作用。第三，结合关键词共现来看，人们研究关注最多的是：①研究ERS诱导的凋亡中CHOP的上游和下游途径，UPR的延长激活通过CHOP的上调引发细胞死亡[14-16]；②神经退行性疾病中ERS与自噬的相互作用[17]；③研究氧化应激与ERS的关系[18]。

表3 关键词聚类表

图3 关键词共现图谱

图4 线粒体自噬研究关键词时区图

图5 前25位关键词突发检测

根据关键词时区图，可将ERS研究的研究热点趋势划分为3个阶段。第一阶段从2010—2013年，3年间关键词激增，为该领域研究繁荣的阶段，此时主要研究ERS与未折叠蛋白之间的关系[19]；2014—2017年为第二阶段，这一阶段研究发现ERS在肿瘤、动脉粥样硬化等疾病中通过维持细胞稳态与凋亡在演化过程中发挥重要作用，且可通过多种途径影响癌症的治疗效果[20]；第三阶段为近2年，此期关键词数量较少，但出现了新兴的研究方向，ERS可能在许多天然化合物的细胞毒性中起作用[21-22]，其机制有待继续研究。

在回顾过去10年ERS研究的基础上，本研究试图找出一些今后可能的研究方向，通过分析关键词突现，反映出近2年ERS的前沿研究主要在动物实验、信号通路以及缺血/再灌注（I/R）损伤[23]；主要研究IRE1/XBP1，PERK和ATF6通路。ERS引发的细胞凋亡与多种心血管疾病的发生有关，ERS是核受体激动剂缓解心肌I/R损伤的途径之一[24]，研究证实抑制CHOP可减轻心肌梗死和ERS介导的凋亡途径，从而改善收缩功能[25]，故此推测调控ERS的药物可能成为治疗心肌梗死及某些心血管疾病的新选择，其复杂的信号通路网络以及机制尚未被完全确立，这可能是以后学者研究的新方向。

本研究局限性在于仅针对WOS数据库的ERS相关文献做了初步整理分析，但关于该领域的检索尚不完整，结果可能存在一定程度的偏倚。研究结果初步显示目前的研究热点及未来趋势。未来的研究可以扩展本研究的边界，考虑到其他类型的数据库和文献，后续还可整合一个更全面的ERS知识网络。