TPP、FM、CRP/HDL-C与LVEF关系及预测桥内血栓形成价值

程军涛 李芳 高源

目前冠脉搭桥术是临床治疗冠心病冠脉狭窄主要手段之一。但随冠脉搭桥术开展时间延长及病例积累，发现有一部分患者术后因桥血管狭窄闭塞再发生心肌缺血症状［1-2］。侵入性冠状动脉造影是评价冠脉搭桥术术后血管通畅性金标准，但其仅能对当前血管状态进行评估，无法提供预后病情转归参考信息。血栓前体蛋白（Thrombus precursor protein，TPP）已被证实是凝血活化特异性指标；纤维蛋白单体（Fibrin monomer，FM）是凝血酶作用下，纤维蛋白原释放纤维蛋白肽A，B 形成的一种活性蛋白，其对预测血栓形成具有一定价值［3］；此外，C 反应蛋白（Creactive protein，CRP）所代表炎性反应及高密度脂蛋白胆固醇（High density liptein cholesterol，HDL-C）异常表达亦与冠脉血管壁粥样硬化及血栓形成关系密切［4］。上述指标可从细胞水平反应机体凝血状态，但其与冠脉搭桥术后左室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）及预后预测价值如何鲜见报道，本研究首次对此探究，旨在为临床完善桥内血栓形成预测机制提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月至2019年12月本院收治的468 例冠脉搭桥术患者，术后1 个月内根据症状及冠脉造影诊断是否有桥内血栓形成分为观察组（n=31，有桥内血栓）、对照组（n=437，无桥内血栓）。纳入标准：明确冠心病心绞痛史［5］；药物治疗效果不佳，均采用冠脉搭桥术治疗；所有患者及家属知情并签署同意书。排除标准：伴血液系统疾病者；合并恶性肿瘤疾病者；有肝肾功能缺陷者；存在免疫系统疾病者；甲状腺功能异常者。

1.2 方法

①冠脉搭桥术［6］：常规胸骨正中开胸入路，取左乳内动脉、大隐静脉或桡动脉进行冠脉搭桥术，术中结合患者靶血管、心功能等情况选取常规体外循环冠脉搭桥术或非体外循环冠脉搭桥术，拔除动脉鞘管后1 h 予以低分子肝素0.4 mL（皮下注射），1 次/d，连续给药3 d；术后常规指导双联抗血小板治疗。②相关指标检测方法：术前、术后1、7 d晨空腹，采用非抗凝真空管抽取肘静脉血2 mL，离心（半径10 cm，转速3 500 r/min，时间10 min），采集上层血清，采用上海臻科生物科技有限公司TPP酶联免疫试剂盒测TPP 水平，采用北京百莱博科技有限公司FM 免疫比浊法试剂盒测FM 水平，基蛋生物科技股份有限公司CRP 免疫透射比浊法试剂盒测CRP 水平，上海复星长征医学科学有限公司HDL-C 酶联免疫试剂盒测HDL-C 水平；LVEF 检测采用迈瑞DC-N2S 型彩色多普勒超声检查。

1.3 统计学处理

采用统计学软件SPSS 19.0 处理数据，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，计量资料以（±s）描述，两组间比较采用独立样本t检验；Pearson、Logistic 回归方程分析变量间关系；受试者工作特征曲线（ROC）分析预测效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

观察组与对照组糖尿病、HDL-C 降低分布比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组TPP、FM、CRP/HDL-C、LVEF 比较

两组TPP、FM、CRP/HDL-C、LVEF 术前对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；与术前相比，两组术后1、7 d TPP、FM 均显著降低，术后1 d CRP/HDL-C、LVEF 均显著升高，对照组术后7 d TPP、FM、CRP/HDL-C 低于术后1 d，观察组术后7 d TPP、FM、CRP/HDL-C 则高于术后1 d（P＜0.05）；观察组术后1、7 d TPP、FM、CRP/HDL-C 高于对照组，LVEF 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 两组临床资料对比［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data between the two groups［n（%），（±s）］

表1 两组临床资料对比［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data between the two groups［n（%），（±s）］

资料年龄(岁)性别（男/女）体质量指数（kg/m2）饮酒史吸烟史既往史糖尿病高血压总胆固醇升高甘油三酯升高低密度脂蛋白升高HDL-C 降低冠脉搭桥术时机急诊择期移植血管大隐静脉桥左乳内动脉桥桡动脉桥冠脉病变数量单支双支多支观察组（n=31）60.84±10.03 16/15 24.15±2.24 26（83.87）14（45.16）对照组（n=437）61.52±11.28 224/213 24.06±1.97 371（84.90）192（43.94）9（29.03）4（12.90）12（38.71）10（32.26）8（25.81）6（19.35）43（9.84）50（11.44）175（40.05）135（30.89）116（26.54）27（6.18）t/χ2/值0.327 0.002 0.244 0.011 0.018 8.940 0.002 0.022 0.025 0.008 5.789 P 值0.744 0.970 0.808 0.916 0.894 0.003 0.964 0.883 0.874 0.928 0.016 10（32.26）21（67.74）23（74.19）9（29.03）5（16.13）134（30.66）303（69.34）327（74.83）122（27.92）65（14.87）0.035 0.853 0.006 0.018 0.005 0.937 0.894 0.943 5（16.13）12（38.71）14（45.16）65（14.87）170（38.90）202（46.22）0.147 0.883

2.3 TPP、FM、CRP/HDL-C 与LVEF 的关系

采Pearson 相关性分析结果：术后1 d TPP（r=-0.585，P＜0.001）、FM（r=-0.578，P＜0.001）、CRP/HDL-C（r=-0.588，P＜0.001）与术后1 d LVEF 呈负相关，术后7 d TPP（r=-0.594，P＜0.001）、FM（r=-0.577，P＜0.001）、CRP/HDL-C（r=-0.541，P＜0.001）与术后7 d LVEF 呈负相关。见图1。

2.4 桥内血栓形成的Logistic 回归方程多因素分析

非条件Logistic 回归模型，以桥内血栓是否形成为因变量，赋值0=无血栓，1=有血栓，纳入糖尿病、HDL-C 降低、术后1、7 d TPP、FM、CRP/HDL-C 作为自变量，将术后1、7 d TPP、FM、CRP/HDL-C 连续变量，参考两组总均值分层，转化为二分类变量。结果显示，糖尿病、HDL-C 降低、术后1、7 d TPP、FM、CRP/HDL-C均与桥内血栓形成相关（P＜0.05）。见表3。

表2 两组TPP、FM、CRP/HDL-C、LVEF术前对比结果（±s）Table 2 Comparison of TPP，FM，CRP/HDL-C，LVEF between the two groups（±s）

表2 两组TPP、FM、CRP/HDL-C、LVEF术前对比结果（±s）Table 2 Comparison of TPP，FM，CRP/HDL-C，LVEF between the two groups（±s）

指标TPP（mg/L）例数31 437 FM（mg/L）31 437 CRP/HDL-C（mg/mmoL）31 437 LVEF（%）组别观察组对照组t 值P 值观察组对照组t 值P 值观察组对照组t 值P 值观察组对照组t 值P 值31 437术前18.16±5.05 17.89±4.92 0.295 0.768 19.86±4.19 20.03±5.26 0.176 0.860 7.97±2.34 8.05±2.57 0.168 0.866 44.62±5.17 45.03±4.85 0.453 0.651术后1 d 13.14±3.06 10.35±2.59 5.723＜0.001 10.14±2.50 8.66±1.99 3.929＜0.001 12.68±1.95 10.45±2.06 5.844＜0.001 46.22±4.98 49.16±3.57 4.273＜0.001术后7 d 14.05±2.77 4.89±1.02 40.684＜0.001 11.84±2.13 5.11±1.04 31.708＜0.001 14.59±2.11 6.81±2.24 18.755＜0.001 55.05±5.14 58.77±5.03 3.973＜0.001

2.5 预测桥内血栓形成的价值

绘制ROC 曲线，结果显示术后7 d TPP、FM、CRP/HDL-C 预测桥内血栓形成的AUC 大于对应指标术后1 d 的AUC，且术后7 d TPP、FM、CRP/HDL-C 预测桥内血栓形成的AUC。见表4。

3 讨论

近年受饮食、生活方式改变等诸多因素影响，冠心病发病人数显著增加［7］。冠脉搭桥术是冠心病主要治疗手段之一，尽管能快速、直接改善心肌缺血缺氧状态，但并未有效消除冠脉狭窄诱发因素。

近年不断有研究指出，冠心病患者冠脉搭桥术后病情转归与不良生活习惯、血脂水平异常等因素有关［8］。本研究除不良生活习惯、移植血管等因素外，HDL-C 降低分布、TPP、FM、CRP/HDL-C、LVEF 均有显著差异，客观证实桥内血栓形是多影响、多过程互相作用的结果有研究表明，在心肌损伤时，TPP 峰值较同类标记物早2～4 h［9］。本研究结果提示其可能参与桥内血栓形成的发生发展过程。FM 是一种凝血活性蛋白，正常情况人外周血内几乎无FM 存在，但凝血系统被激活后，在凝血酶作用下可迅速生成FM，且其水平变化与凝血活性强度呈正相关［10］。本研究发现，术后两组血清FM 水平均降低，可能与应用肝素及双联抗有关，但观察组术后7 d 仍呈升高趋势，证实术后桥内血栓形成患者可能存在高凝持续状态，单纯双联抗辅助治疗难达预期效果。

图1 相关指标与LVEF 的关系Figure 1 The relationship between related indicators and LVEF

血栓形成与机体凝血、炎症反应等多个病理生理过程有关，故，目前重在探寻综合性指标以提升评估效能［11］。CRP 是重要促炎因子，作为急性期炎性标志物反应性蛋白是心血管事件重要预测因子，亦是致冠脉管腔闭塞及桥内血栓形成的因子，并介导多种血栓形成相关因子表达，而HDL-C可通过抗感染、抗血栓、抗氧化、逆向转运胆固醇及血管内皮保护等多种机制发挥抗冠脉血管病变的作用。基于上述研究，本研究将CRP/HDL-C 作为创新指标以综合评价冠脉搭桥术后患者外周血CRP、HDL-C 水平变化，其在基层社区医院亦具有可操作性强、获取简便等特征，有助于提升临床医师对患者病情评估准确性，结果发现，术后对照组CRP/HDL-C 表现一过性升高，而观察组呈持续升高状态，分析主要是因HDL-C 作为抗动脉粥样硬化脂蛋白，随细胞膜上胆固醇积蓄，其呈持续消耗性降低状态，而CRP 作为炎性因子受血脂代谢异常氧化应激等因素激活机体炎症反应影响，水平持续升高，同时可加剧机体凝血活性，降低血液流动性，继而影响心肌血氧供给［12］。术后7 d TPP、FM、CRP/HDL-C 预测桥内血栓形成的AUC 均大于0.800，有一定的预测价值。但本研究所选病例中有桥内血栓者样本量较少，术后7 d TPP、FM、CRP/HDL-C 对冠脉搭桥术后桥内血栓形成的预测价值是否具有典型代表性，仍需继续探究。

综上可知，TPP、FM、CRP/HDL-C 异常是冠脉搭桥术后桥内血栓形成的独立危险因素，且术后不同时间其水平变化与心功能关系密切，对桥内血栓形成具有一定预测价值。

表3 影响因素分析Table 3 Logistic regression equation analysis of factors affecting intra-bridge thrombosis

表4 ROC 分析结果Table 4 ROC analysis results