格列齐特缓释片与格列美脲片治疗2 型糖尿病疗效与安全性的临床探讨

陈春梅，陈国钢

1.北京外交人员服务局医疗中心内科，北京 100125；2.解放军总医院京东医疗区心肾内科，北京 101100

随着当今世界经济的高速发展和工业化进程，生活方式的转变及人口老龄化的加速，糖尿病的患病率呈快速上升趋势，2015 年,全世界约有4.15 亿人患有糖尿病，预计到2040 年将增加到6.42 亿[1]，严重威胁着人类的健康。在糖尿病患者中，90%为2 型糖尿病，其治疗主要依靠口服降糖药。 磺脲类药物（SU）作为最早被使用的口服降糖药物，已历经半个多世纪的考验，降糖作用疗效确切，价格低廉，是目前临床应用最广泛的口服降糖药之一[2]。 格列齐特缓释片（达美康）和格列美脲片是两种长效磺脲类降糖药，在临床应用较多，但关于两者在治疗糖尿病时的降糖疗效和药物不良反应之间有无差异目前研究相对较少，为此该文选取自2018 年1—12 月在门诊就诊的86 例糖尿病患者随机进行分组对两种药物进行研究，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取在该院门诊就诊的2 型糖尿病患者86 例，随机分为格列齐特和格列美脲治疗组。每组43 例。格列齐特组男 26 例， 女 17 例； 年龄 31~73 岁， 平均年龄（57.42±9.29）岁。 格列美脲组男 23 例，女 20 例；年龄30~74 岁，平均年龄（56.72±9.99）岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①所有患者均符合1999 年WHO 糖尿病诊断标准。②初次诊断为糖尿病单纯饮食控制不佳者或正在服用双胍类和（或）α-糖苷酶抑制剂血糖控制不佳者；③体重指数≤28 kg/m2；④无严重心脑血管疾病、严重肝、肾功能不全及恶性肿瘤疾病。 ⑤同意作为受试对象并签署知情同意书。 该研究经解放军总医院京东医疗区伦理委员会批准。

1.2 方法

将符合入组标准的患者随机分为格列齐特和格列美脲治疗组，患者原有的饮食控制情况维持不变，正在服用双胍类和（或）α-糖苷酶抑制剂者所服药物剂量维持原剂量不变。 给药前及给药12 周后抽取静脉血测量空腹血糖（FPG）、餐后 2 h 血糖（2 hPG）及糖化血红蛋白（HbA1c）水平。 每两周测定一次空腹及餐后2 h 血糖，并记录服药期间有无低血糖及其他不适发生。

用药及调整方法：格列齐特缓释片（30 mg/片，国药准字 H20044694）起始用药为 30 mg，1 次/d，早餐前口服，根据血糖变化情况调整剂量，每2 周调整一次，直到达到目标血糖或每日最大推荐剂量120 mg。 格列美脲片（1 mg/片，国药准字 H20057672）起始用药为 1~2 mg，1 次/d，餐前30 min 或餐时口服，根据血糖变化情况，每2 周调整用量，直到达到目标血糖或每日最大剂量8 mg。目标血糖值:3.9＜FPG≤7.0 mmol/L，2 hPG≤10.0 mmol/L。

1.3 观察指标

根据治疗后患者血糖情况将治疗疗效分为以下3个标准：显效：患者病情得到明显控制，FPG 和2 hPG均达到目标血糖值；有效：患者病情得到一定的控制，FPG 和2 hPG 明显下降，有一项或者两项未达目标血糖值；无效：患者病情无改善，未达上述显效、无效标准。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100.0%。

不良反应主要记录低血糖反应（饥饿感、出汗、心悸、头晕、乏力）、皮疹、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

1.4 统计方法

采用SPSS 24.0 统计学软件进行数据分析。 计量资料以（）表示，两组间比较用独立样本 t 检验,组内治疗前后比较采用配对t 检验。计数资料以频数和百分比（%）表示,两组间比较用 χ2检验。 P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

格列美脲组显效30 例、有效 11 例、无效2 例，总有效率为95.3%；格列齐特组显效26 例、有效14 例、无效3 例。 总有效率为93.0%，两组降糖有效率差异无统计学意义（χ2=0.000，P=1.000）

2.2 FPG、2 hPG、HbA1c 水平

治疗前两组患者的 FPG、2 hPG、HbA1c 差异无统计学意义（P＞0.05），治疗 12 周后两组患者 FPG、2 hPG、HbA1c 均较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P＜0.001），但两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3 不良反应发生率

两组在治疗期间，主要不良反应为低血糖反应。 格列美脲组出现低血糖症状3 例，发生率为7.0%，格列齐特组出现低血糖症状5 例，不良反应发生率为11.6%，两组间比较差异无统计学意义（χ2=0.138，P＞0.05）。所有出现不良反应的患者症状均较轻微，进食后均可缓解，未停药。

3 讨论

格列齐特和格列美脲均为磺脲类口服降糖药。 磺脲类药物主要通过刺激胰岛β 细胞分泌胰岛素达到降低血糖的效果。 其刺激β 细胞分泌胰岛素的分子机制主要依赖KATP通道的途径。 磺脲类药物与β 细胞膜上的磺脲类药物受体（SUR）特异性结合后导致ATP 敏感的 K+（KATP） 通道关闭， 细胞内 K+外流受阻而浓度升高，导致细胞膜去极化，进一步激发了电压门控Ca2+通道，引发其内流，Ca2+在细胞内升高，胰岛素分泌颗粒的囊泡在Ca2+的刺激作用下完成胞吐， 从而实现促进胰岛素分泌的作用[3]。 此外，磺脲类药物也可不依赖KATP通道从而刺激胰岛素的分泌。 磺脲类药物可与β 细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的一种相对分子质量为65KD的受体蛋白（g-SUR）结合，引起与之耦联的ClC-3 氯离子通道活性增加，后者与分泌颗粒膜上的v-H+-ATPase协同作用，分别将细胞浆中的Cl-和H+转运入分泌颗粒内，使颗粒内的微环境极度酸化，从而使胰岛素以胞吐方式分泌[4]。 因此，磺脲类药物主要适用于存在一定胰岛β 细胞功能的2 型糖尿病患者。格列齐特缓释片和格列美脲片均为长效制剂，给药1 次/d，能维持稳定的血药浓度，达到降糖效果。

表1 两组患者治疗前后血糖指标情况比较（）

表1 两组患者治疗前后血糖指标情况比较（）

注：与治疗前比较，*P＜0.001

组别 时间 FPG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L） HbA1c（%）格列齐特组（n=43）格列美脲组（n=43）治疗前治疗后治疗前治疗后8.72±1.34（6.72±0.71）*8.95±1.40（6.71±0.75）*12.21±2.19（9.22±1.47）*12.49±1.64（9.31±1.47）*8.10±1.13（6.79±0.55）*7.97±0.93（6.83±0.60）*

格列齐特是二代磺脲类口服降糖药，对于2 型糖尿病患者，它可以恢复第一相胰岛素分泌高峰，并增加第二相胰岛素分泌，服药后可使进餐诱导或经葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应明显增加。另外，格列齐特能减少血小板聚集，降低血液粘稠度，有利于防止或延缓糖尿病患者动脉粥样硬化及微血管并发症的发生[5]。 格列齐特缓释片剂型采用独特的亲水机制设计，它由两种具有不同黏度的高质量羟丙甲纤维素按一定比例配制而成，有助于药物的有效成分按需释放，调节血药浓度与人体血糖水平的波动相吻合，每日早餐时口服，血药浓度在6～12 h 内达稳态，其血浆蛋白结合率约为95%，清除半衰期为 12～20 h，口服，1 次/d，血药浓度能有效维持 24 h[6]，相比格列齐特普通片剂能显著提高降糖疗效和患者服药依从性，低血糖发生风险低，用药安全性高，是唯一一个被列入向全球推荐使用的2017 年WHO 第20 版基本用药名单的磺脲类药物[7]。

格列美脲是第三代磺脲类口服降糖药，它除了依赖KATP通道的途径促进β 细胞释放胰岛素起到降糖作用外，还可以促进脂肪和骨骼肌细胞的葡萄糖运载体转位，从而增加脂肪和骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取，促进葡萄糖利用，由此发挥胰腺外降糖作用。同时格列美脲可改善一相和二相胰岛素分泌，对葡萄糖呈现出显著的浓度依赖性。不同于其他磺脲类药物，格列美脲能够特异性作用于细胞膜中分子量较小的65KDa 蛋白结合位点[8]，能快速地与磺脲类受体结合和分离。由于与受体解离快，可使格列美脲刺激胰岛β 细胞的时间明显缩短， 使低血糖的发生率降低。 格列美脲口服后生物利用度完全，大约2.5 h 达到最大血清浓度，半衰期为5～8 h，作用时间可持续16～24 h，每日一次用药即可很好地控制糖尿病患者24 h 的血糖代谢，患者依从性良好。

格列齐特缓释片和格列美脲片均为长效磺脲类口服降糖药，单药或者与其他药物联合应用均具有良好的临床疗效[9]，其最常见的不良反应为低血糖症。 既往研究表明，在斋月期间使用磺脲类药物的2 型糖尿病患者，总体低血糖症发生率为19.7%，不同磺脲类药物低血糖症发生风险存在一定差异。格列齐特和格列美脲的低血糖发生率分别为14%和16.8%，明显低于格列吡嗪和格列本脲（分别为27.6%和25.6%）[10]。

该研究发现，经格列齐特和格列美脲治疗12 周后患者的FPG、2 hPG 和HbA1c 水平均较治疗前明显下降，降糖有效率分别为93.0%和95.3%，说明两种药物均有明显的降糖疗效。 治疗后两组患者FPG、2 hPG 和HbA1c 及治疗有效率无显著性差异，说明两种药物的降糖疗效相似。 此外，该研究的结果显示两种降糖药安全性较好。在整个实验过程中，主要不良反应为低血糖反应。但症状均较轻微，无临床低血糖发生，经进食后均缓解，且两药低血糖事件发生率相似。 我国一项Meta 分析结果显示，格列美脲和格列齐特是治疗2 型糖尿病安全有效的磺脲类降糖药物，在改善HbA1c、FPG 和2 hPG 方面，差异无统计学意义（P＞0.05）[11]，这与该次研究结果相一致。 由此可见，格列齐特与格列美脲均具有良好的降糖疗效，不良反应发生情况的不同可能与患者的饮食配合不当或个体差异等有关。

综上所述，格列美脲和格列齐特是临床上安全有效的治疗2 型糖尿病的磺脲类降糖药，可与多种其他类降糖药物联合应用，患者服药依从性好。