奥氮平联合盐酸羟考酮对晚期肝癌疼痛患者疼痛应激、负性情绪的影响

张雪娣 牛红卫 张秀娟

河南省鹤壁市人民医院 1 药学部 2 肿瘤内科 458030

肝癌是临床常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率较高[1]。疼痛是晚期肝癌患者最明显的症状，也是加重其焦虑抑郁情绪的原因，长期处于负性情绪会刺激疼痛应激，导致疼痛处于恶性循环[2]。盐酸羟考酮是临床广泛应用于晚期癌性疼痛患者中的止痛药物，然而其作用靶点单一，单一用药对患者负性情绪改善效果并不理想[3]。奥氮平是新型的神经安定药，可选择性地作用于中脑边缘多巴胺通路，在精神疾病中应用较广。基于此本文设计将奥氮平联合盐酸羟考酮应用于晚期肝癌疼痛患者中，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经医院伦理委员会批准将我院2018年4月—2019年9月收治的68例晚期肝癌疼痛患者为研究对象。根据抽签分组方法分为对照组(n=34例)和观察组(n=34例)。对照组女16例，男18例，平均年龄(55.83±5.67)岁；疾病分期：Ⅲa期10例、Ⅲb期18例、Ⅳ期6例。观察组女14例，男20例；平均年龄(55.75±5.82)岁，疾病分期：Ⅲa期11例、Ⅲb期19例、Ⅳ期4例。两组患者一般资料对比无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：所有患者均签署知情同意书，经病理学检查为原发性肝癌；临床分期为Ⅲ～Ⅳ期；均接受化疗；存在不同程度癌性疼痛。排除标准：合并严重心脑等器官功能不全者；合并疼痛感觉障碍者；合并重度焦虑、抑郁者。

1.2 方法 两组患者均于入院后接受同样的化疗方案治疗。对照组予以口服盐酸羟考酮(萌蒂制药有限公司；国药准字J20110016；40mg×6s)止痛，每天40～280mg/m2，剂量参照《癌症疼痛诊疗上海专家共识(2017 年版)》中标准进行滴定给药[4]：开始剂量10mg，12h/次，治疗1周后根据患者疼痛程度对剂量进行调整，最大剂量为100mg/次，需做到个体化给药，达到止痛效果，连续治疗2周。观察组在对照组基础上联合口服奥氮平(江苏豪森药业集团有限公司；国药准字H20010799；10mg×7片)治疗，5mg/d，连续治疗2周。

1.3 观察指标 观察比较两组以下指标：(1)疼痛应激血清指标：前列腺素E2(PGE2)、血清 5-羟色胺(5-HT)及神经肽Y(NPY)；(2)负性情绪：采用抑郁自评量表(SDS)和焦虑自评量表(SAS)进行评价，得分越高则焦虑、抑郁情绪越严重；(3)不良反应：恶心、呕吐、便秘。

2 结果

2.1 两组疼痛应激相关血清指标对比 观察组治疗后PGE 2、5-HT及NPY水平较对照组明显降低(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者疼痛应激相关血清指标对比

2.2 两组患者负性情绪对比 观察组治疗后SAS及SDS评分较对照组明显降低(P<0.05)，见表2。

2.3 两组患者治疗期间不良反应情况对比 两组患者治疗期间不良反应发生率对比无统计学差异(P>0.05)，见表3。

3 讨论

癌性疼痛是因肿瘤细胞扩散和转移，使疼痛部位需要进行修复或调节的信息传导至神经中枢而引起的相应感觉症状，疼痛不仅引起患者身体上的不适，同时还会引起不同程度的焦虑抑郁等负性情绪，造成疼痛应激反应，使患者受到双重打击。因此，在治疗癌性疼痛的同时改善患者的负性情绪至关重要。盐酸羟考酮因其具有早期快速释放相和持续释放相被作为晚期肝癌疼痛治疗的首选药物，然而其具有成瘾性和依赖性且单纯使用对患者心理状态改善欠佳。

表2 两组患者负性情绪对比分)

表3 两组患者治疗期间不良反应情况对比[n(%)]

奥氮平是噻吩苯二氮类衍生物新型抗精神病药物，其主要机制：(1)在选择性减少间脑边缘系统多巴胺能神经元放电的同时减轻对纹状体的运动功能通路的影响；(2)在体内外与5-HT受体亲和力高，可通过阻断5-HT神经元上的α2受体与去甲肾上腺素α2受体，以增加5-HT与去甲肾上腺素受体的抑制性释放；(3)在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应，改善焦虑抑郁症状。

晚期肝癌出现癌性疼痛是由于持续的外界刺激，增加外周及中枢神经传入神经纤维的敏感性，降低痛觉阈值，与此同时肿瘤的增加会压迫周围组织或侵蚀神经纤维，以至于多种炎性介质作用于中枢，从而降低中枢痛觉阈值导致患者出现疼痛应激反应[5]。本文中，观察组治疗后PGE2、5-HT及NPY水平较对照组明显降低(P<0.05)，说明奥氮平联合盐酸羟考酮可以降低晚期肝癌疼痛患者的疼痛应激反应，究其原因：盐酸羟考酮可控制吲哚类神经递质的产生和释放且无封顶效应，能作用于κ受体、μ受体而发挥镇痛作用。而奥氮平和多种神级递质具有较高的亲和力，选择性抑制突触前膜5羟色胺转运体，从而使突触间隙5-HT水平提高，而拮抗5-HT受体，降低疼痛应激反应。

疼痛是癌症患者较为痛苦的症状，对于晚期肝癌患者来说，随着疼痛时间长且程度深，会造成其心理负担加重，从而诱发焦虑抑郁等多种负性情绪[6]。而负性情绪又会进一步使疼痛症状增加，从而形成恶性循环。无论是从脑部海马区、岛叶皮层及丘脑等组织结构，还是从脑部释放相关神经递质及多种神经生物学机制方面来说，负性情绪和疼痛之间的调节机制密切相关[7]。观察组治疗后SAS及SDS评分较对照组明显降低(P<0.05)，说明奥氮平联合盐酸羟考酮可以改善晚期肝癌疼痛患者的负性情绪。究其原因：盐酸羟考酮为纯阿片受体激动剂，能直接作用于中枢神经系统，而奥氮平能在其基础上选择性作用于中脑边缘及皮质通路系统，从而调节神经递质，改善焦虑抑郁情绪。

本文中两组患者治疗期间不良反应发生率对比无统计学差异(P>0.05)，说明奥氮平联合盐酸羟考酮治疗晚期肝癌疼痛患者不会增加其不良反应，与程合瑞等[8]的研究相符。可能是因为奥氮平在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应，从而不增加不良反应。

综上所述，奥氮平联合盐酸羟考酮治疗晚期肝癌疼痛患者可降低疼痛应激反应、改善负性情绪，不良反应少。