益气养阴方联合TP化疗方案治疗非小细胞肺癌气阴两虚证*

千维娜，李治，李仁廷，司海龙，，任革，韩冬，张喜荣，，常春峰

1.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳712000；2.陕西中医药大学，陕西 咸阳712046

癌症是严重威胁人类生命和社会发展的重大疾病。根据世界卫生组织统计，仅在2018年癌症就夺去了全球约960万人的生命，即全球每6个逝者中就有至少一人死于癌症［1］。肺癌是我国的高发恶性肿瘤，近年来发病率和病死率仍在持续上升，成为威胁人民健康的重要原因之一［2-3］。在所有的肺癌类型中，85%为非小细胞肺癌，包含鳞癌、腺癌以及大细胞癌等。约75%的非小细胞肺癌患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。目前，尽管治疗肺癌的方法有很多，但在临床实践中，至今没有一种方法令人满意［4］。化疗仍然是其主要治疗手段之一，普通化疗在杀伤癌细胞的同时因其没有选择性，往往对人体内增殖较快的正常细胞也有杀伤作用，故而导致了严重的骨髓抑制，难以耐受的恶心、呕吐等消化道反应。很多患者在化疗之后难以尽快恢复，影响下一次按时治疗，从而影响治疗效果，更有甚者因为化疗严重的不良反应产生心理恐惧，拒绝继续化疗［5-8］。因此，从某种程度上来说，化疗的不良反应已经成为制约恶性肿瘤治疗的瓶颈。

笔者在临床中发现，气阴两虚证是中晚期非小细胞肺癌最常见的中医证型之一，根据临床经验，制定出益气养阴方作为协定方广泛应用在中晚期气阴两虚证患者中，取得了很好的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年5月至2019年10月就诊于陕西中医药大学附属医院的非小细胞肺癌患者80例，按照随机数字表法分为对照组和观察组各40例。对照组男19例，女21例；年龄（52.36±3.67）岁；鳞癌30例，腺癌10例。观察组男20例，女20例；年龄（53.12±1.87）岁；鳞癌29例，腺癌11例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准80例非小细胞肺癌患者均满足2014版《NCCN肿瘤学临床实践指南》中的诊断要求，所有患者全都经过病理学确诊［9］。

1.2.2 中医证候诊断标准80例非小细胞肺癌患者均满足《中医循证临床实践指南》中气阴两虚型肺癌的诊断要求［10］。

1.3 病例纳入标准（自拟） ①同时满足西医诊断依据及中医证候诊断依据；②患者年龄≥18岁，性别不限；③预计生存期＞3个月，根据2014版美国《NCCN肿瘤学临床实践指南》中提供的TP化疗方案进行治疗；④卡氏评分＞70分；⑤二线治疗失败的中晚期非小细胞肺癌，近4周未行化疗、放疗、免疫治疗等其他治疗；⑥患者为不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；⑦均无其他器官严重系统性疾病；⑧实验室检查示血常规、心肝肾功能正常。

1.4 病例排除标准（自拟） ①未经过病理学或组织学的确诊；②同时合并有神经系统、消化系统、免疫血液系统等疾病，有可能对研究的结果造成影响；③患者预期生存期不到3个月；④难以耐受化疗或者存在化疗相关禁忌证；⑤处于哺乳期或妊娠中的患者；⑥主动性不强，配合度较差的患者；⑦因各种原因中途退出者；⑧患者对研究中所用药品可能存在过敏现象。

1.5 治疗方法对照组给予TP化疗方案，具体如下：由于多西他赛可导致严重的过敏现象，所以化疗前需要进行预处理，化疗前1 d开始服用地塞米松片（国药准字H33020822），每次8 mg，每日两次，连服3 d；于化疗前30 min，患者肌肉注射盐酸苯海拉明（国药准字H41020225）40 mg；同时给予静脉注射奥美拉唑注射液（国药准字H20174049）40 mg；然后静脉滴注注射用多西他赛（国药准字H20031244），具体剂量为75 mg·m-2，第1天，3 h内滴注完；静脉滴注注射用顺铂（国药准字H37021358），单次剂量75 mg·m-2，第1天，每21 d为1个周期，共4个周期。

观察组在对照组治疗基础上给予益气养阴方，方药组成：黄芪30 g，党参15 g，沙参12 g，麦冬12 g，白术15 g，百合10 g，半夏10 g，浙贝母10 g，当归10 g，桔梗10 g，三七6 g，山慈菇6 g，甘草5 g。以上药物来源于陕西中医药大学附属医院药房。用水煎至200 mL，每日早晚各服用100 mL，连续服用6周。

1.6 观察指标两组治疗后不良反应发生率；临床疗效；两组患者治疗后细胞免疫功能比较：通过观察两组患者治疗后CD4+细胞、CD8+细胞、CD4+／CD8+以及自然杀伤细胞的数值，评价细胞免疫功能的变化；两组患者治疗后肿瘤标记物比较：血清肿瘤标志物主要为癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1），采用酶联免疫法进行检测，采用德国罗氏Modular PPE酶标仪及配套试剂盒；两组治疗后无疾病进展生存时间以及总生存时间的比较：患者随访主要通过复查的方式，必要时联合电话随访，起止时间为治疗开始直到患者死亡或者出现疾病的进展为止。

1.7 临床疗效判定标准疗效可分为完全缓解、部分缓解、稳定以及进展。完全缓解是指患者在治疗结束后目标瘤体全部消失，且最少可以维持4周；部分缓解，是指患者在治疗后肿瘤较治疗前缩小50%以上，且最少可以维持4周；疾病稳定是指患者在经过治疗后病灶无明显变化，肿瘤缩小未达到50%，增大不超过25%；疾病进展指瘤体较治疗前增加超过25%或出现新的病灶［11］。

有效率＝（完全缓解+部分缓解）／n×100%

疾病控制率＝（完全缓解+部分缓解+稳定）／n×100%

1.8 统计学方法采用SPSS 25.0统计学软件，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料比较采用连续校正χ2检验；用Kaplan-Meier法计算生存分析，并用Log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后不良反应比较治疗后对照组白细胞计数减少和血红蛋白减少的发生率高于观察组，差异有统计学意义（χ2＝4.114，4.114，P＜0.05），详见表1。

表1 两组患者治疗后不良反应比较 例（%）

2.2 两组患者临床疗效比较治疗后对照组有效率为12.5%，观察组有效率为20.0%，差异无统计学意义（χ2＝0.827，P＞0.05）；治疗后对照组疾病控制率为60.0%，观察组为82.5%，差异有统计学意义（χ2＝4.943，P＜0.05），见表2。

表2 两组患者临床疗效比较 例（%）

2.3 两组患者治疗前后免疫功能比较治疗后，对照组外周血CD4+细胞为（37.16±4.26）%，观察组为（43.38±3.63）%，观察组高于对照组（t＝-7.032，P＜0.05）；治疗后，对照组外周血CD8+细胞为（26.13±4.27）%，观察组为（22.88±2.97）%，观察组低于对照组（t＝-3.950，P＜0.05）；治 疗 后，对照组 外 周血 CD4+／CD8+为（1.22±0.34）%，观察组为（1.64±0.44）%，观察组高于对照组（t＝-4.182，P＜0.05）；治疗后，对照组外周血自然杀伤细胞为（16.82±2.84）%，观察组为（18.51±3.51）%，观察组高于对照组（t＝-2.364，P＜0.05），详见表3和表4。

2.4 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较治疗后，观察组CEA低于对照组（t＝13.849，P＜0.05）；观察组CA125低于对照组（t＝10.061，P＜0.05）；观察组SCC低于对照组（t＝3.150，P＜0.05）；观察组低于对照组（t＝4.441，P＜0.05），见表5和表6。

2.5 两组患者治疗后无疾病进展时间比较对照组无疾病进展生存时间的中位数为8.000个月，95%CI（6.903，9.097）个月；观察组无疾病进展生存时间的中位数为11.000月，95%CI（9.916，12.084）个月，两组比较，差异有统计学意义（χ2＝15.473，P＜0.05），见图1。

表3 两组患者治疗前后CD4+、CD8+比较 （x¯±s）

表4 两组患者治疗前后CD4+／CD8+、自然杀伤细胞比较 （x¯±s）

表5 两组患者治疗前后CEA、CA125水平比较 （±s）

表5 两组患者治疗前后CEA、CA125水平比较 （±s）

组别n CEA（ρ／μg·L-1-1）治疗前 治疗后t值P值CA125／U·mL治疗前 治疗后t值P值2.27 43.20±1.24 21.162 0.000观察组40 43.19±1.96 22.85±1.70 53.348 0.000 52.40±1.14 39.85±1.70 41.025 0.000 t值-0.312 13.849-0.834 10.061 P值对照组40 42.81±7.40 26.66±0.38 13.680 0.000 52.06±0.756 0.000 0.407 0.000

表6 两组患者治疗后SCC、CYFRA21-1水平比较 （±s）

表6 两组患者治疗后SCC、CYFRA21-1水平比较 （±s）

组别n SCC（ρ／μg·L-1治疗前 治疗后t值P值CYFRA21-1（ρ／μg·L-1））治疗前 治疗后t值P值4.98±1.90 4.704 0.000观察组40 5.87±3.48 2.80±0.90 5.806 0.000 7.21±2.86 3.33±1.40 8.845 0.000 t值0.062 3.150 0.017 4.441 P值对照组40 5.92±2.97 3.58±1.26 4.997 0.000 7.22±2.83 0.951 0.002 0.987 0.000

图1 两组患者无疾病进展生存曲线

2.6 两组患者治疗后总生存时间比较对照组总生存时间的中位数是10.000个月，95%CI（7.927，12.073）个月；观察组总生存时间的中位数是14.000个月，95%CI（8.463，19.537）个月，两组比较，差异有统计学意义（χ2＝9.440，P＜0.05），见图2。

图2 两组患者总生存曲线

3 讨论

2017年，我国肺癌新发病例约80万，死亡病例约70万，占全球范围肺癌发生率和病死率的40%［12-13］。在所有的肺癌类型中，非小细胞肺癌占80%～85%，大部分患者确诊时已处于中晚期，5年生存率很低［14］。早期的非小细胞肺癌主要通过手术治疗，但是对于大部分中晚期非小细胞肺癌患者来说，已失去手术机会。尽管近年来肺癌的治疗手段发生了很大的进展，靶向治疗、免疫治疗、生物治疗都取得了长足的发展，但各种治疗方法都有着严格的适用条件、不可避免的不良反应及耐药等问题。对于一线、二线使用过靶向药物、免疫治疗失败的患者，能有机会接受有效的三线化疗，则有望进一步延长生存时间。大部分的化疗药物均是通过其细胞毒性杀灭癌细胞，因其无法准确识别癌细胞及那些与癌细胞有着相似增殖特点的正常细胞（如消化道黏膜、骨髓细胞、头发毛囊细胞等），故在杀灭癌细胞的同时不可避免地杀伤这些正常细胞。这也是癌症患者在化疗后出现恶心呕吐等消化道反应、骨髓抑制、脱发等不良反应的根本原因。严重的不良反应不仅使患者的生活质量降低，也导致患者的治疗效果及预后较差［15］。尤其是一些高致吐性化疗药物比如铂类，因其严重的细胞毒性所引起的恶心、呕吐常常使患者对化疗恐惧或排斥，延长化疗周期，影响后续正常治疗，甚至引起水电解质紊乱、恶病质，增加患者心理负担［16］。中医作为我国传统文化的瑰宝，与化疗结合应用于恶性肿瘤的治疗中，可以起到明显的减毒、增敏、增加疗效、提高患者生活质量、改善预后等作用。

肺癌可归于中医的肺壅、肺积、肺岩等范畴。非小细胞肺癌中晚期患者多为邪毒内聚，肺气宣降失司，治节不利，使水道通调失常，液聚成痰，痰凝气滞，痰阻脉络，痰气瘀毒互结，久蕴化热耗气伤阴致气阴两虚证［17］，病位在肺，本质是精气亏耗，气阴两虚。补虚乃中医之长，故治疗以益气滋阴润肺为法，方选益气滋阴方加减。方中黄芪补气固表，党参气血双补，沙参、麦冬滋阴润肺，共为君药；白术健脾益气，百合润肺止咳，半夏燥湿化痰，浙贝母清热散结、化痰止咳，当归补血活血，桔梗宣肺祛痰，共为臣药；三七、山慈菇清热解毒、活血止血，共为佐药；甘草调和诸药。全方共奏益气滋阴、润肺解毒之功。

益气养阴方联合TP化疗方案治疗气阴两虚型中晚期非小细胞肺癌结果显示，治疗后观察组白细胞计数减少和血红蛋白减少等不良反应率低于对照组，且差异有统计学意义（χ2＝4.114，4.114，P＜0.05）。两组治疗疾病控制率差异有统计学意义（χ2＝4.943，P＜0.05）。

T淋巴细胞及自然杀伤细胞在机体的免疫中非常重要。T淋巴细胞中的CD4+细胞作为辅助性T细胞起正调节作用。CD8+细胞起负调控作用，是抑制性T细胞。自然杀伤细胞在破坏肿瘤细胞中有重要的作用［18］。CD4+／CD8+比值降低说明患者的免疫力低下［19］。肿瘤患者的预后与CD4+细胞及CD8+细胞的数量和功能有着密切的关系［20］，而化疗前后肿瘤患者的T淋巴细胞亚群及自然杀伤细胞的数量显著变化。魏婷婷等［21］发现，晚期肺癌患者较健康者血液中的CD4+细胞、CD4+／CD8+、自然杀伤细胞的数值下降明显，但是CD8+细胞数值却在增加。本研究结果显示，治疗后观察组患者外周血CD4+细胞、CD4+／CD8+、自然杀伤细胞均高于对照组（P＜0.05），但是CD8+细胞低于对照组（P＜0.05）。由此可以看出，益气养阴方联合TP化疗方案可以提高患者免疫功能。

肿瘤标志物是指特征性地表达于恶性肿瘤细胞，或是由该细胞异常所产生的物质，或是肿瘤的刺激而致宿主产生的反应性物质，其数值的变化能反映出肿瘤的严重程度及治疗效果。本研究中笔者选取肺癌常见肿瘤标志物CEA、CA125、SCC、CYFRA21-1。本研究结果显示，治疗后观察组的CEA、CA125、SCC、CYFRA21-1均低于对照组（P＜0.05）。由此可以看出，益气养阴方联合TP化疗方案可以有效降低肿瘤标志物的表达。

对照组的无疾病进展生存时间中位数为8.000个月，小于观察组的无疾病进展生存时间中位数（11.000个月）（χ2＝15.473，P＜0.05），说明益气养阴方联合TP化疗方案能够延长无疾病进展时间。

对照组的总生存时间中位数为10.000个月，小于观察组的总生存时间中位数（14.000个月）（χ2＝9.440，P＜0.05），说明益气养阴方联合TP化疗方案能够延长总生存时间。

综上所述，益气养阴方联合TP化疗方案在减轻化疗不良反应、提高控制率、提高机体免疫功能，降低肿瘤标志物，延长无进展生存时间与总生存时间方面均优于单纯TP化疗方案的治疗效果。