抗接触蛋白相关蛋白2抗体脑炎合并桥本甲状腺炎致甲状腺功能减退并腹水形成一例

赵致慷 黄丽 王蕾 李立恒 刘洪波 王正斌

抗接触蛋白相关蛋白2(contactin-associated protein-like 2，CASPR2)抗体脑炎是一种少见的中枢神经系统自身免疫性疾病，临床上主要表现为认知功能减退，精神症状及癫痫发作等[1]。桥本甲状腺炎也是一种自身免疫性疾病，其临床上的表现较为多样[2]。现将作者医院收治的1例抗CASPR2抗体脑炎合并桥本甲状腺炎，并有甲状腺功能减退(甲减)及腹水形成表现的罕见病例进行报道，以期进一步加深对相关疾病的认知，提高临床诊疗水平。

1 病例报告患者，女，16岁，以“记忆力下降伴轻度精神行为异常3月余，腹胀14 d”为主诉入院，入院前3个月无明显诱因间断出现目光呆滞，失神，与人交流时有中断，可持续数秒，恢复后时常忘记交谈内容。有时短时间内会出现答非所问，感知错乱，胡言乱语等症状。因症状可部分自行缓解，未予以足够重视。患者本次入院14 d前出现较明显的腹胀症状，无明显恶心，呕吐，无发热，无咳嗽咳痰等症状。于当地县医院就诊治疗效果欠佳，遂来作者医院就诊。患者发病过程中，纳差，睡眠欠佳，大小便基本正常，体重未见明显变化。患者既往体健，无手术、外伤及食物药物过敏史，无吸烟饮酒及毒物接触史，一年内无国内外旅行史，无家族遗传病史。

入院体检：生命体征稳定，体温36.7℃，脉搏89次/min，呼吸20次/min，血压132/85 mmHg。意识清，精神状态较差，近期记忆力减退，时间及空间定向力部分受损，对答部分切题。脑神经检查未见明显异常，四肢肌张力基本正常，腱反射存在，双侧病理征阴性，双侧深浅感觉未见明显异常。颈软无抵抗，脑膜刺激征阴性，心肺听诊未见明显异常，腹部略膨隆，移动性浊音阳性，四肢关节肌肉未见明显异常。实验室检查：血尿常规、传染病四项、凝血功能、血糖、血脂及肾功能均正常。电解质检查钾3.3 mmol/L、钠132.0 mmol/L，肝功能检查总蛋白61.8 g/L、白蛋白31.5 g/L，其余在正常范围。甲状腺相关抗体检测(括号内为正常参考值范围)：抗甲状腺过氧化物酶抗体382.60 IU/mL(0～34 IU/mL)，抗甲状腺球蛋白抗体 2186.50 IU/mL(0～115 IU/mL)，促甲状腺素受体抗体 18.52 IU/L(0～1.75 IU/L)；甲状腺激素水平：游离三碘甲在腺原氨酸2.16 pmol/L(3.28～6.47 pmol/L)，促甲状腺激素 44.516 μIU/mL(0.56～ 5.91 μIU/mL)，游离甲状腺素3.62 pmol/L(3.28～ 6.47 pmol/L)。抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗组蛋白抗体、类风湿因子、抗环瓜胺酸抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体等未见异常。CASPR2抗体阳性(滴度1∶32)。腹水检测示：外观淡黄微浊，比重1.023，蛋白定量56.92 g/L，白细胞计数正常范围，淋巴细胞占比72%，未见结核菌及异型细胞，糖、氯化物水平在正常范围，乳酸脱氢酶168 U/L，腺苷脱氨酶6 U/L，肿瘤标志物中CA125 492.20 U/mL(0～35 U/mL)，癌胚抗原、CA199在正常范围。肝胆胰脾泌尿系及子宫双附件超声检查未见明显异常；甲状腺超声示甲状腺体积增大并弥漫性回声改变；胸部CT未见明显异常；头部MRI检查示左侧海马及颞叶内侧T2WI及FLAIR像高信号(图1)，考虑边缘性脑炎可能性大。住院期间行腰穿查脑脊液示：脑脊液外观无色透明，颅内压150 mmH2O，白细胞计数、蛋白定量、糖及氯化物水平未见明显异常，淋巴比率稍高；脑脊液免疫球蛋白、IgG指数、24 h鞘内合成率在正常范围，寡克隆区带阴性；脑脊液各类病毒抗体、寄生虫抗体均阴性，革兰染色、墨汁染色、抗酸染色未见异常；脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体检查示CASPR2抗体阳性(滴度1∶3.2)，其余抗体包括抗NMDA抗体，抗AMPA1抗体、抗AMPA2抗体、抗LGI1抗体、抗GABARB1抗体均为阴性。综合影像学检查及实验室检测果，考虑其诊断为抗CASPR2抗体相关脑炎合并有桥本甲状腺炎，同时出现甲减及腹水形成。予甲泼尼龙冲击治疗(1 g/d×3 d，500 mg/d×3 d，再逐步减为泼尼松60 mg/d口服)及补充甲状腺激素、纠正电解质紊乱、利尿、营养神经等综合治疗。患者的整体情况改善明显，记忆力、定向力、判断力等逐渐好转，腹水较前有明显吸收。出院后3个月门诊复诊，糖皮质激素减至泼尼松30 mg/d，同时接受补充甲状腺素、补钾、补钙、护胃等治疗，患者精神状态良好，记忆力、定向力明显改善，腹水基本吸收。

图1 患者头部MRI表现：左侧海马区FLAIR像呈高信号(箭头所示)

2 讨论抗CASPR2抗体脑炎是一种抗神经元表面相关抗原的自身免疫性脑炎，其致病的自身免疫性抗体属电压门控钾通道(voltage-gated potassium channels，VGKC)复合物相关抗体[3]。抗CASPR2脑炎较为少见，临床表现多样。CASPR2可与接触蛋白2发生相互作用，进而促进近结旁区的电压门控钾通道聚集，这对于维持神经信号的稳定传导及防止异常放电具有重要意义[4]。

国外报道抗CASPR2抗体相关脑炎以老年男性为主，而国内小宗病例研究提示年轻女性也有可能是该病患者[1，4]。本例患者为年轻女性，以近期记忆力下降及精神行为异常为主要临床表现，MRI检查提示双侧边缘叶脑炎可能，脑脊液及血清学检查均显示抗CASPR2抗体阳性，给予甲泼尼龙等免疫抑制治疗后症状明显缓解，其抗CASPR2抗体脑炎的诊断成立。

桥本甲状腺炎也是一种自身免疫性疾病，其临床表现较为多样，严重者者可发展为桥本脑病[2，5]。本例患者抗甲状腺球蛋白抗体及抗甲状腺过氧化物酶抗体均显著高于正常参考值范围，超声提示甲状腺弥漫性回声改变，桥本甲状腺炎诊断明确。桥本甲状腺炎严重者可出现甲状腺功能减退，进而引发水肿甚至大量腹水形成。此外，在由甲状腺功能减退导致腹水形成的患者中，部分会出现肿瘤标志物CA125的升高，易引起误诊[6]。本例患者血清CA125水平有所升高，但腹部影像学检查及腹水检测均未见肿瘤相关证据，与相关文献报道的情况相似。桥本脑病是一种自身免疫性脑病综合征，其临床表现较为多样，包括癫痫发作、肌阵挛、精神症状等，与自身免疫性脑炎临床症状相似[5]。但桥本脑病目前尚无可靠的诊断标准，多为排他性诊断，而此例患者影像学检查边缘叶病灶定位较清楚，为抗CASPR2抗体脑炎病灶好发部位，且血清及脑脊液抗体检测抗CASPR2抗体均为阳性，故针对其神经系统症状仍首先考虑抗CASPR2抗体脑炎的诊断。

桥本甲状腺炎可合并有自身免疫性中枢神经系统疾病，如多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、抗NMDAR脑炎等[7]。目前，关于抗CASPR2抗体脑炎合并桥本甲状腺炎的病例鲜有报道，同时本病例也合并了一些不典型的临床表现如腹水形成等，为诊断和治疗增加了难度。自身免疫性脑炎与甲状腺炎共存的机制目前尚不明确，其可能与某些特殊感染后引起的自身免疫异常反应致使相关自身免疫抗体升高有关[8]。此外，神经系统及甲状腺也有可能具有某些相似抗原，可以引起交叉免疫反应，导致相关组织同时或相继受损。此例患者中，抗CASPR2抗体与甲状腺相关抗体并存，二者之间的关系及交互作用的机制仍有待进一步研究。

综上，抗CASPR2抗体脑炎是一种临床少见的自身免疫性疾病，可与自身免疫性甲状腺炎共存，并合并有相关的临床表现，临床应予关注，以免误诊漏诊。