银杏二萜内酯葡胺注射液联合西药治疗脑梗死的疗效和安全性Meta分析

张令霖 连新福 赵晶 陈昕 白永军 李先涛

脑梗死(cerebral infarction)是一种临床常见的急性脑血管疾病，指因脑部血液循环障碍，缺血、缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化，进而出现相应的神经系统功能缺损[1]。脑卒中现已经成为导致人类死亡和残疾最主要的疾病之一，在我国大约每分钟就有5人新发脑卒中，其中脑梗死占所有脑卒中患者的70%左右，并且其发病群体呈现出明显的年轻化趋势[2-3]。因此，为脑梗死患者探寻切实有效的预防和治疗手段具有非常重要意义。银杏二萜内酯葡胺注射液(diterpene ginkgolides meglumine injection，DGMI)是一种中药制剂，近几年来被广泛用于治疗轻中度脑梗死患者。大量研究数据表明，DGMI作为辅助用药可以有效提高脑梗死患者临床治疗效果，改善患者预后，提升患者生活质量。但由于缺乏大样本、多中心的研究，DGMI的治疗作用有待进一步的循证医学证实。本研究通过对目前已发表的DGMI联合西药治疗脑梗死的随机对照试验进行合并分析，以期为其临床应用提供理论依据。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1文献资料来源：计算机检索中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库(Wan Fang)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Cochrane Library，以及手工检索各类纸质出版期刊和会议论文集，收集整理所有关于DGMI联合西药治疗脑梗死的随机对照试验文献。中文检索关键词：“银杏二萜内酯葡胺注射液”、“脑梗死”、“缺血性脑卒中”、“脑梗塞”等；英文检索关键词：“diterpene ginkgolides meglumine injection”“DGMI”“ischemic stroke”、“cerebral infarction”等，检索时间为2014年10月至2019年10月。采用自由词和主题词组合检索的方式，同时根据新检索出的文献及时补充检索词。

1.1.2纳入标准：(1)研究类型：临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，有明确报道相关疗效指标或用药不良反应。(2)研究对象：符合《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》[4]中脑梗死诊断标准，并经CT或MRI明确诊断的患者。患者性别、年龄不受限制。(3)干预措施：对照组采用单纯常规西药治疗，观察组在对照组的基础上加用DGMI治疗。(4)结局指标：总体疗效评价〔以总有效率进行评价，总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%〕、Barthel指数(Barthel index，BI)评分、美国国立卫生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale，NIHSS)评分以及不良反应情况。

1.1.3排除标准：(1)文献综述、个案或经验总结、基础研究等非临床随机对照试验；(2)文献的试验数据有缺失，且通过联系原文作者仍然无法获取完整数据；(3)观察组仅使用DGMI，或对照组使用了其他中成药的文献；(4)重复发表的文献留取1篇。

1.2 方法

1.2.1文献质量评价：根据Cochrane偏倚风险评价标准[5]对纳入文献进行方法学质量和偏倚分析评估，内容包括：随机序列的产生方式、分配隐藏和盲法的实施、结局指标数据的完整性、选择性结局报告以及可能存在的其他偏倚。如果出现与纳入文献的意见不一致时，则咨询相关专家决定。

1.2.2资料提取：由两名以上相关专业研究人员独立提取纳入研究的资料，内容包括：研究第一作者以及出版年份、观察组和对照组样本量、干预措施、用药疗程、结局指标等。

1.3 统计学处理通过EXCEL表收集整理数据，然后应用RevMan5.3软件进行分析。用I2检验来对纳入研究进行异质性分析，当I2≤50%时，认为各研究之间不存在异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当I2>50%，认为各研究之间存在异质性，采用随机效应模型进行meta分析。采用相对危险度(RR)作为计数资料合并效应量；均数差(MD)作为计量资料统计量；所有结果合并结果均用95%置信区间(CI)表示。利用倒漏斗图分析纳入研究的发表性偏倚情况。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献初步检索获得相关文献共275篇，通过NoteExpress3.2.0软件和人工筛选后，最终纳入文献26篇[6-31]。筛选流程见图1。所有文献均为中文文献，共纳入患者2332例，包括观察组1165例，对照组1167例。观察组中DGMI 20 mg静脉滴注2周124例[7，15]，DGMI 25 mg静脉滴注1周83例[16-17]，3周53例[15]，其余均为DGMI 25 mg静脉滴注2周。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献方法学质量评价26篇文献中，25篇文献描述采用随机方法分组，仅有13篇文献[6-7，10，12-13，16-19，24，29-31]具体说明了随机方法，其中7篇文献[6，10，16，18，24，29，31]采用随机数字表法，3篇文献[7，17，30]采用抽签法，1篇文献[19]采用摸球法，2篇文献[12-13]根据入院顺序分组；所有文献结局数据完整；所有文献均未说明是否实施分配隐藏；所有文献均未说明是否对受试者、干预者及结果评价者实施盲法。因此，文献的总体质量偏低。纳入文献基本情况见表1，偏倚风险见图2。

表1 纳入研究的基本情况

图2 纳入研究偏倚风险情况

2.3 Meta分析结果

2.3.1临床总体疗效：报道总体治疗效果共有20项研究[6-14，18-21，24-30]，各研究之间具有同质性(I2=28%，P=0.12)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：RR=1.22，95%CI(1.17～1.28)，P<0.05。表明DGMI联合西药治疗脑梗死的临床总有效率高于单纯西药治疗，差异有统计学意义。对报道总有效率的研究绘制倒漏斗图，结果显示：图形左右基本对称，分布较为集中，表明存在发表性偏倚的可能性小(图3)。

图3 临床总有效率倒漏斗图

2.3.2BI评分：报道BI评分提高程度共有12项研究[9，12-13，15，18-19，21-23，25，29-30]，各研究之间存在异质性(I2=89%，P<0.00001)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：MD=10.24，95%CI(7.53～12.95)，P<0.05。表明DGMI联合西药治疗脑梗死后BI评分高于单纯西药治疗，差异有统计学意义。

2.3.3NIHSS评分：报道NIHSS评分改善情况共24项研究[6-11，13-18，20-31]，各研究之间存在异质性(I2=97%，P<0.00001)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：MD=-3.08，95%CI(-3.94～-2.22)，P<0.05。表明DGMI联合西药治疗脑梗死后NIHSS评分低于单纯西药治疗，差异有统计学意义。

2.4 安全性分析报道用药不良反应情况共有18项研究[6-7，12，14-16，18-24，27-31]，其中共有9项研究[6，12，14，16，19，21-23，31]出现了不良反应，其中比较常见的不良反应表现主要有恶心、头晕、皮疹、腹痛、肝功能异常、血小板减少等。对9项出现不良反应的研究进行合并分析，各研究之间具有同质性(I2=24%，P=0.23)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：RR=0.76，95%CI(0.49～1.19)，P=0.23。表明在常规西药治疗的基础上加用DGMI不会明显增加脑梗死患者不良反应。

2.5 敏感性分析通过逐个剔除单个研究后，对余下原始研究再次进行Meta分析，结果与整体合并分析均没有明显差异，故可认为本研究结果的稳定性较好。

3 讨论

脑梗死又称为缺血性中风，祖国医学认为缺血性中风的发生主要与阴阳脏腑失调，气血逆乱，产生风、火、痰、瘀，闭阻脑络有关[32]。目前西医治疗主要以改善脑部血液循环、营养脑神经、保护脑组织为主，多采用静脉溶栓、血管内介入治疗、抗凝、抗血小板聚集、降纤、扩容、扩张血管等方法进行治疗[33]。脑梗死的发病机制非常复杂，西药治疗虽然可以有效改善神经功能缺损症状，但却很容易受到时间窗等因素影响，甚至出现出血转化[34-35]。李季泓等[36]研究发现在奥扎格雷钠治疗的基础上，合用银杏叶制剂可有效改善脑梗死患者的神经功能缺损程度，提高治疗效果。仲崇金等[37]研究发现，DGMI能改善神经运动功能，增加超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)活力及体内丙二醛(MDA)、白细胞介素1β(IL-1β)水平，减轻脑水肿，缩小梗死脑组织体积。另外，银杏萜类化合物还具有抗氧化应激，缓解炎症反应和降低血-脑屏障通透性等多种生物活性作用[38]。DGMI是一种银杏叶提取物制剂，具有活血通络的作用，主要用于治疗各类缺血性心脑血管疾病。现代药理学研究表明，DGMI具有清除脑梗死患者体内过多的自由基、抗血小板凝集和改善脑部血液循环的作用[1，39]。赵宾江等[40]通过临床试验研究发现，DGMI可以对抗脑梗死患者血栓的形成、缓解脑组织缺血、缺氧程度，减少神经细胞凋亡，保护脑组织。

本研究通过对DGMI联合常规西药治疗脑梗死相关临床研究的总体有效率、BI评分、NIHSS评分以及用药安全性等指标进行系统评价和meta分析。结果发现：DGMI联合常规西药治疗脑梗死的总体临床疗效优于单纯常规西药治疗〔总有效率：RR=1.22，95%CI(1.17～1.28)，P<0.05〕，同时可以显著改善患者的日常生活活动能力〔BI评分：MD=10.24，95%CI(7.53～12.95)，P<0.05〕和神经功能缺损程度〔NIHSS评分：MD=-3.08，95%CI(-3.94～-2.22)，P<0.05〕，不良反应与单纯常规西药治疗没有明显差异〔安全性：RR=0.76，95%CI(0.49～1.19)，P=0.23〕。值得注意的是，由于(1)纳入的原始研究均为单一中心的小样本试验；(2)部分研究未明确说明具体的随机序列产生方式；(3)所有研究均未说明是否实施分配隐藏及盲法，(4)未描述是否有病例脱落或退出，这些因素均会影响本次Meta分析的结果可靠性。因此，将来仍然需要更多设计合理、执行合格的多中心、大样本、高质量双盲随机对照试验来进一步验证DGMI联合常规西药治疗对脑梗死的治疗效果和安全性。

综上所述，基于现有临床证据，在常规西药治疗的基础上加用DGMI可有效提高脑梗死治疗的临床效果，并且可以促进患者康复、改善患者预后、提升患者生活质量，临床有必要进一步行设计严谨、科学性高(如盲法)的临床研究深入探讨。