不同发病年龄的特发性震颤临床表型比较

高萌 朱红灿 岳培建 祝清勇 张敏 杜娟

随着人口老龄化，ET的患病率与发病率逐年上升，预计65岁以上患病率超过5%，是当前最常见的运动障碍疾病之一[1]。大量证据表明，ET不仅是一种孤立的动作震颤，还是一种异质性障碍。随着ET进展，部分患者震颤程度加重、部位增加，新增的具有不确定意义的神经体征也收到诸多关注[2]。2018年国际帕金森与运动障碍学会(MDS)将具有不确定临床意义神经体征的ET定义为特发性震颤叠加综合征(essential tremor plus，ET-Plus)[3]。当前研究发现，不同发病年龄(age at onset，AAO)的ET患者具有不同的临床特征，AAO较大的ET患者较AAO更小的ET患者临床进展更快、死亡率更高[4]。目前有关ET患者不同AAO的探讨涉及的不确定意义的神经体征有限，各研究对“早发”“晚发”的定义不同[5-6]，不同AAO的ET亚型是否基于不同的潜在生物学基础尚不完全清楚。这里将ET-Plus一同纳入讨论，拟就不同AAO的ET/ET-Plus患者的一般临床特征、头部SWI、药物敏感性、震颤特征及其他神经体征、精神状态进行对比，分析临床表型与预后差异，以期明确潜在病理的不同。

1 对象和方法

1.1 研究对象收集2018年1月至2020年4月入住郑州大学第一附属医院的ET及ET-Plus患者共79例，ET及ET-Plus患者符合2018年MDS制定的标准[3]。

纳入标准：(1)ET：①孤立性的双上肢动作性震颤；②持续时间≥3年；③伴或不伴其他部位(例如头部、声音、下肢)的震颤；④无肌张力障碍、共济失调、帕金森症等其他神经系统症状。

(2)ET-Plus：①具有ET特征的震颤和其他不确定意义的神经系统症状(例如串联步态受损、轻度认知功能障碍、强直性姿势不稳、轻度运动迟缓)，且不足以进行额外的综合征分类或诊断；②伴静止性震颤的ET。

排除标准：(1)声音及头部的孤立性震颤；(2)频率>12 Hz的体位性震颤；(3)特定任务及位置的震颤；(4)突然发作与逐步恶化(排除药源性等继发性震颤)。

1.2 方法所有患者入院后由专科医师进行详细的资料采集、神经系统检查及量表评估。回顾病历资料，详细记录患者的一般情况(性别、AAO、年龄、震颤家族史、饮酒试验)、头部磁敏感加权成像(SWI)、治疗概况(应用药物的指南推荐分级、是否联合应用其他药物、震颤改善情况)、震颤特点(性质、部位、程度、进展)、是否伴其他不确定意义的神经系统症状、精神特征(焦虑、抑郁)。以AAO<55岁为早发型(EAO)，AAO≥55岁为晚发型(LAO)。以下测评均由已经过训练的神经内科医师完成。

1.2.1饮酒试验及治疗概况评估：少量饮酒后震颤改善即记为饮酒试验阳性；应用药物的指南推荐分级参考2020年中华医学会帕金森病及运动障碍学组就ET的诊断与治疗颁布的最新指南[7]。一线药物：普萘洛尔、扑米酮、阿罗洛尔；二线药物：加巴喷丁、托吡酯、阿普唑仑、氯硝西泮、阿替洛尔、索他洛尔；三线药物：纳多洛尔、尼莫地平及A型肉毒毒素的肌注。其他药物包含苯海索、美多巴及普拉克索、罗匹尼罗。记录患者的服用药物类型，患者按推荐剂量服药后震颤幅度变小且无明显眩晕、低血压、心动过缓等不良反应即判定为药物应答良好，若各线药物单用、多线药物联合应用或伴其他药物应用均不能达到震颤幅度减小且无明显不良反应则记为药物反应欠佳。

1.2.2头部SWI成像：使用3.0T磁共振成像(MRI)的SWI行头部检测，使用相位值对双侧尾状核、壳核、苍白球、丘脑、黑质、红核、齿状核等核团区域进行脑组织铁含量的评估，上述区域相位值明显减低即记为脑组织铁沉积。

1.2.3震颤分级：根据震颤评定量表(Fahn-Tolosa-Marin Tremor Rating Scale，TRS)进行评分[8]。进展率被定义为总震颤评分除以病程年数的对数[9]。

1.2.4不确定意义的神经系统症状的评估：10步中失误次数超过2次记为串联步态受损；生活可以自理但经简易智能状态检查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)评分，若文盲水平<17分、小学水平<20分、初中及以上水平<24分，则记为轻度认知障碍；使用统一帕金森病评定量表第三部分(UPDRSⅢ)的第22项对僵硬程度评分，若1分≤得分≤2分则记为轻度肌强直，使用第23-26项、31项对运动迟缓程度评分，若任1项中0分<得分≤1分则记为轻度运动迟缓。

1.2.5精神特征的评估：采用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)(17项版本)评估抑郁，若得分>24分为严重抑郁，17分<得分≤24分为轻中度抑郁；采用汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)(14项版本)评估焦虑，若总分≥29分为严重焦虑，≥21分为有明显焦虑，≥14分为肯定有焦虑，≥7分为可能有焦虑。

1.3 统计学处理使用SPSS 25.0软件进行分析。计量资料满足正态分布者采用均数±标准差表示，若同时满足方差齐性组间比较采用t检验，不满足方差齐性则用t’检验；非正态分布资料表示为中位数(上、下四分位数)〔M(QL，QU)〕表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用例数(率)〔n(%)〕表示，组间比较采用四格表资料的χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究共纳入79名ET/ET-Plus患者，其中男41例、女38例，AAO中位数(上、下四分位数)为53.00(39.50，61.25)岁，EAO组45例，LAO组34例。ET 34例、ET-Plus45例。

2.1 两组患者一般资料比较EAO组男性患者比例显著高于LAO组(P<0.05)。两组间震颤家族史、头部SWI成像提示铁沉积的发生率、饮酒试验阳性率无显著差异(P>0.05)。完成SWI者共41例，其中EAO组21例、LAO组20例。具体见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较

2.2 两组患者药物敏感性比较EAO组对指南推荐一线药物单独应用的药物应答良好发生率略高于LAO组，但两组间差异无统计学意义(P>0.05)。两组间比较，单独应用二线药物、一线+二线药物、与其他药物联用的药物应答良好发生率，以上药物应用均疗效欠佳发生率，差异均无统计学意义(P>0.05)。结果见表2。

2.3 两组患者部分震颤特点及震颤部位比较LAO组震颤进展率显著快于EAO组(P<0.05)。两组间静止性震颤发生率、FTMTRS震颤评分总分以及两组在下肢、头部、下颌、口唇及声音、中轴部位等解剖部位分布差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表2。

表2 两组患者药物敏感性比较〔n(%)〕

2.4 两组患者新增不确定神经系统症状比较17例患者接受MMSE认知评估，年龄中位数(上、下四分位数)为63(47，65)岁，其中1例70岁LAO组男性患者得分17分，为轻度认知障碍。LAO组串联步态受损和轻度运动迟缓发生率均显著高于EAO组(P<0.05)。串联步态受损及轻度运动迟缓在LAO组中出现的平均年龄均晚于EAO组〔分别为(70.650±1.685)岁比(57.400±5.281)岁，(71.400±1.983)岁比(62.200±4.779)岁，均P<0.05〕。具体见表4。

表4 两组患者部分新增不确定神经系统症状及焦虑抑郁症状比较

2.5 两组焦虑抑郁症状比较EAO组的HAMD量表、HAMA量表评估总分均高于LAO组(P<0.05)，两组轻中度以上抑郁的发生率及肯定有焦虑的患者差异无统计学意义(均P>0.05)。具体见表4。

3 讨论

ET的发病率呈双峰形式，主要集中在青年后期与成年后期。目前国内关于不同AAO的ET疾病进展与临床特征研究较少，涉及不确定临床意义的神经系统症状较为单一[10]。本研究共纳入79例ET/ET-Plus患者，AAO中位数为53岁，这与既往关于ET的最常见报道“AAO介于45～55岁”相一致[5]。然而在不同研究中ET的平均AAO差异很大，以40岁、50岁、60岁等不同年龄为AAO分界线的探究在既往文献中均有出现[5-6]。综上，本研究中选择以55岁作为AAO分界将患者分为EAO组与LAO组，探讨两组之间的临床表型与预后差异。

在本研究中，EAO组男性比例显著高于LAO组，而男女患者人数相近，推测男性患者整体发病较女性早，更多集中在青年或中年时期。两组患者震颤家族史比没有显著差异，且在各年龄段均有分布，这可能归因于部分患者及亲属不能准确回忆震颤家族史而造成部分偏差。本研究中EAO组与LAO组酒精反应性差异无统计学意义。既往一项对比AAO≤24岁与AAO≥46岁的研究则支持AAO≤24岁人群对酒精有更好的反应性[6]，这可能与不同的AAO区间及不同人群对酒精的喜好、耐受程度不同造成的偏倚有关。

正常衰老与铁蛋白中含有的非铁血红素积累有关，当铁在脑组织中以游离形式存在时会产生毒害作用，导致细胞死亡。相关研究已提供在ET患者中铁蓄积的定量证据，支持基底节，尤其是苍白球参与ET震颤的病理生理[11]。本研究中部分患者的SWI成像提示提示双侧基底节区、双侧苍白球、黑质存在铁沉积，但在EAO组及LAO组中的发生率差异没有统计学意义，这或许需要进一步扩大样本量来确定。

根据国际ET治疗循证原则，我国最新治疗ET指南将治疗ET的药物分为一线、二线和三线用药[7]，本研究中多数患者应用这些药物后震颤得到一定程度改善。其中一线药物普萘洛尔、扑米酮及阿罗洛尔在EAO组中的有效应答率稍高于LAO组，但差异无统计学意义。研究表明，老年ET患者比年轻的ET患者更难耐受药物治疗的副作用，他们的治疗窗口通常更窄[7]。部分患者由于单药治疗无效或有禁忌证、服药后出现低血压、心动过缓等不良反应选择联合应用，结果显示两组间二线、三线药物及其他药物如美多巴、普拉克索、罗匹尼罗、苯海索等的有效应答率差异无统计学意义。

本研究中，两组间震颤的部位分布在差异无统计学意义。经FTMTRS震颤评估两组震颤程度无显著差异，但LAO组的震颤进展率显著快于EAO组，这与先前一项横断面研究的结果相一致[12]。这些研究人员还探究了脑库中9例ET患者的AAO、震颤进展率和潜在小脑退行性变化之间的关系，发现脑库中这9例患者中AAO越大，小脑退行性变化的严重程度越高，即异常肿胀的浦肯野细胞与浦肯野细胞密度的比值越大[13]，为不同AAO的震颤进展速率差异提供了病理支持。

2018年MDS将具有不确定临床意义神经体征的ET定义为ET-Plus[3]，这些体征往往对于患者生活质量及预后影响显著。本研究显示LAO组串联步态受损发生率显著高于EAO组，这与Louis等[14]的研究结果一致，他们的研究显示发病年龄较大或疾病进展至晚年的ET患者更有可能表现出串联步态困难。

静止性震颤两组间分布差异无统计学意义，而轻微运动迟缓在LAO组中发生率显著高于EAO组。已有的研究发现，在手指定时敲击、视觉反应时间等运动测试中，ET患者相较健康对照组表现出明显的运动迟缓[15]，这与本研究所见相一致。本研究中有4例患者表现出轻微的肌强直，这些体征与帕金森病的体征存在一定的重叠，在临床上有时难以鉴别。据报道，在ET患者中高达20%的患者将发展为帕金森病(ET-PD)[16-17]。而且所有发展为帕金森病的ET患者都有静止性震颤，94%～96%分别有运动迟缓和僵硬[17]。对这些患者，尤其是年轻的EAO组患者，应当进一步追踪随访、动态地关注这些不确定意义的神经体征的出现，这对ET向其他神经变性病转化的及时识别与治疗具有重要的意义。

非运动症状近年在ET中被持续报道。接受MMSE认知评估的17例中，仅1例70岁的LAO组患者被诊断为轻度认知障碍，这一发生率低于已有的研究结果。在一项量化老年ET患者认知损害进展的研究中，有15.6%的患者在基线时即被诊断为轻度认知障碍，这些患者的当下平均年龄为82.7±7.7岁[18]，而本研究中的17例年龄中位数(上、下四分位数)为63(47，65)岁，年龄相对偏小，或许本研究中样本量较小是造成偏倚的原因。

本研究中EAO组的HAMA和HAMD量表整体得分均高于LAO组，但轻中度以上抑郁和肯定有焦虑的发生率两组间差异无统计学意义。这可能与中青年起病的患者对作业要求更高、更担忧震颤对日常生活带来的影响与尴尬有关，但本研究中没有考虑抗焦虑、抑郁药物对患者的影响，并未针对ET患者的焦虑抑郁发生的危险因素进行相关分析，将来可进一步观察研究。

在本次研究中，EAO组患者男性占比更高，一线药物的应答有效率稍高，但差异无统计学意义，HAMD抑郁量表和HAMA焦虑量表的整体得分高于LAO组；LAO组患者震颤进展更快，串联步态受损及轻度运动迟缓发生率更高。本研究中轻度认知障碍的发生率较小，考虑可能与评估人群年龄偏小、样本量小有关。

综上所述，ET作为一种异质性的运动障碍疾病：不同AAO的ET亚型经历不同的震颤进展达到相同的震颤程度，中青年起病的患者焦虑、抑郁评分更高，发病晚的中老年患者容易合并其他神经系统症状，向其他变性疾病转化。动态地关注震颤的进展、新症状与体征的出现，对于疾病的治疗与预后判断具有重要的意义。