伴甲状腺疾病重症肌无力患者的临床特点

刘云 郝洪军 高枫

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是乙酰胆碱受体抗体(anti-acetylcholine receptor antibody，AChR-Ab)介导的神经-肌肉接头(neuromuscular junction，NMJ)处传递障碍的自身免疫性疾病，该病变主要累及NMJ突触后膜上乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor，AChR)。MG患者中约15.0%伴随有其他自身免疫性疾病，其中甲状腺疾病最为常见[1]，其具体发病机制尚不清楚，药物、病毒感染、辐射、压力等外界因素可能参与了二者的发生发展[2-4]。本研究收集MG伴甲状腺疾病患者的临床资料，回顾性分析其临床特点，期望有助于临床对MG伴甲状腺疾病的诊治。

1 对象和方法

1.1 研究对象收集2010年10月至2016年10月在北京大学第一医院神经内科住院和门诊治疗的MG患者共88例，患者均行甲状腺检查且排除其他自身免疫性疾病。其中甲状腺正常患者61例，合并甲状腺疾病患者27例(包括桥本甲状腺炎13例、甲状腺功能减退8例、甲状腺功能亢进6例)。

MG患者纳入与排除标准：(1)MG的诊断标准[5]：①肌无力，且伴有典型的活动后无力症状加重、休息后症状减轻或者典型的“晨轻暮重”特征，行疲劳试验阳性；②新斯的明试验结果阳性。③重复频率检查示低频电刺激波幅递减和(或)单纤维肌电图颤抖(jitter)增宽；④血清AChR-Ab滴度升高。患者必须满足MG诊断标准中第①项，且至少符合第②～④项中任意一项。(2)排除合并其他自身免疫疾病的患者。

甲状腺疾病诊断以《中国甲状腺疾病诊治指南》为依据[6-8]。

本研究经北京大学第一医院道德伦理委员会审核批准，所有受试者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1一般资料及临床特点：收集患者的基本情况(包括发病年龄、性别)、临床特点(包括病程、首发症状、临床分型)及辅助检查(包括重复电刺激、新斯的明试验、MG相关抗体、甲状腺功能)等资料。

依据美国重症肌无力基金会(MGFA)临床分型，MG患者归纳分为眼肌型MG(ocular myasthenia gravis，OMG)和全身型MG(generalized myasthenia gravis，GMG)两种临床类型。OMG指单纯眼外肌受累，GMG指眼外肌以外肌肉受累，可同时伴有眼肌受累。

MG相关抗体包括AChR-Ab、乙酰胆碱酯酶抗体(anti-acetylcholinesterase antibody，AChE-Ab)、连接素抗体(anti-Titin antibody，Titin-Ab)、Ryanodine受体抗体(anti-ryanodine receptor antibody，RyR-Ab)及肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体(anti-muscle specific tyrosine kinase antibody，Musk-Ab)。AChR-Ab(德国Euroimmun公司)、AChE-Ab和RyR-Ab(武汉华美生物工程有限公司)、Titin-Ab(德国DLD公司)及Musk-Ab(BIM公司)检测按常规SOP操作，用酶联免疫吸附法在Bio-Rad 960型酶标仪测定，其中AChR-Ab血清按1︰30稀释度，另外，AChE-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab、Musk-Ab四种抗体血清均为1︰10稀释度，抗体水平测定值以吸光度〔D(λ)〕表示。三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)及促甲状腺素(TSH)〔西门子医学诊断产品(上海)有限公司〕常规SOP操作，用直接化学发光法于西门子自动分析测定仪测定；甲状腺球蛋白抗体(TGAb)及甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)(罗氏诊断产品有限公司)检测按常规SOP操作，用电化学发光法于Cobas e601自动分析测定仪测定。甲状腺功能指标以北京大学第一医院内分泌实验室参考数值为标准：T3：0.92～2.79 nmol/L，T4：58.1～140.6 nmol/L，FT3：3.50～6.50 pmol/L，FT4：11.48～22.70 pmol/L，TSH：0.55～4.78 μIU/mL，TGAb：0～115 IU/mL，TPOAb：0～34 IU/mL，大于或小于参考值者均判定为异常。

1.2.2治疗及疗效判定：依据MG治疗原则：对于症状较轻的新诊断的MG患者，初始给予胆碱酯酶抑制剂，而对于症状较重的或者病程长的MG患者，给予加用糖皮质激素(简称“缴素”)和(或)非激素类免疫抑制剂，对于危重者给予加用丙种球蛋白。临床治疗中，遵循上述原则的基础上，具体还需结合患者的整体病情及患者的意见。予伴甲状腺疾病MG和不伴甲状腺疾病MG组两组患者的治疗基本相似：(1)单用胆碱酯酶抑制剂(溴吡斯的明片60～120 mg 3～4次/d)14例；(2)胆碱酯酶抑制剂合用激素(甲泼尼龙 500～1000 mg 静滴 1次/d，每3 d剂量减半，减至120 mg应用3 d后改为口服泼尼松片60 mg 1次/d，一周减5 mg；或甲泼尼龙片60 mg 1次/d，一周减4 mg)19例；(3)胆碱酯酶抑制剂合用非激素免疫抑剂(吗替麦考酚酯分散片250～500 mg 1～2次/d，或他克莫司 0.5 mg 1～2次/d，或硫唑嘌呤 50 mg 1～2次/d，或甲氨蝶呤7.5 mg 1次/周)7例；(4)单用免疫抑制剂3例(1例吗替麦考酚酯分散片250 mg 2次/d，2例泼尼松片20～80 mg 1次/d)；(5)危重症联合应用丙种球蛋白患者33例；(6)病程长疗效欠佳患者，胆碱酯酶抑制剂+激素+非激素免疫抑制剂联合应用12例。88例患者中，有6例未应用胆碱酯酶抑制剂，1例过敏停用改为泼尼松片，2例有胆碱酯酶抑制剂禁忌证，3例曾在本院就诊前使用过，已停用。

治疗前，采用重症肌无力临床绝对评分法[9]判断患者病情严重程度，临床绝对评分为上睑肌力、眼球水平运动度、上下肢疲劳试验、面肌肌力、吞咽功能和呼吸功能，共60分。治疗12个月后，行治疗后临床绝对评分，方法同治疗前临床绝对评分，应用临床相对评分法[9]判断病情变化，其中临床相对评分(%)=(治疗前临床绝对评分-治疗后临床绝对评分)/治疗前临床绝对评分×100%；评分<25%被认为无效，25%≤评分<50%为好转，50%≤评分<80%为显效，80%～95%为基本痊愈，≥95%为痊愈，评分≥25%即被认为治疗有效，治疗有效率=被评治疗有效例数/被评治疗总例数。

1.3 统计学处理应用SPSS20.0软件进行分析。计数资料用相对数构成比(%)或率(%)表示，定量资料对称分布资料(尤其是正态分布资料)用均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；偏态分布资料用中位数(上、下四分位数)〔M(P25，P75)〕表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料数据以例数(百分比)〔n(%)〕形式表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况和临床资料比较甲状腺正常MG组男34例、女27例，男︰女=1.259︰1；伴甲状腺疾病MG组男7例、女20例，男︰女=0.35︰1。伴甲状腺疾病MG组女性比例明显高于甲状腺正常MG组(P<0.05)。甲状腺正常MG组与伴甲状腺疾病MG组患者比较，年龄、病程、首发症状构成比差异无统计学意义(P>0.05)；两组MG患者均以全身型占多数，临床分型构成比差异有统计学意义(χ2=6.441，P=0.011)，伴甲状腺疾病MG组中全身型患者构成比高于甲状腺正常MG组。具体见表1。

2.2 实验室检查两组MG患者血清AChR-Ab、AChE-Ab及Musk-Ab抗体水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，伴甲状腺疾病MG组患者血清AChR-Ab及AChE-Ab水平高于甲状腺正常MG组，血清Musk-Ab水平低于甲状腺正常MG组；两组MG患者血清Titin-Ab及RyR-Ab水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组MG患者均行重复电刺激检查和新斯的明试验，两组间阳性率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。具体见表2。

表2 两组MG患者实验室指标比较

2.3 两组病情及疗效比较甲状腺正常MG组患者与伴甲状腺疾病MG组患者治疗前临床绝对评分分别为8.0(4.5，16.5)分和14.0(8.0，16.0)分，差异无统计学意义(Z=-1.560，P=0.119)，表明两组患者治疗初始病情严重程度相似。两组患者治疗有效率差异无统计学意义(74.29% 比 66.67%，χ2=0.340，P=0.560)。

3 讨论

本研究中，伴甲状腺疾病MG组中女性患者比例大，这与国内外报道[10-12]一致。这可能与当机体被免疫时，女性比男性更敏感有关。本研究中显示两组患者病程比较差异无统计学意义，但伴甲状腺疾病组病程相对较长。本研究中两组MG患者首发症状均以眼外肌受累为主，构成比两组间差异无统计学意义。甲状腺疾病与MG均可损伤眼外肌，二者病理机制多有共同之处，如解除免疫系统的管制及受HLA和PTNP22基因等易感基因影响[13-15]。本研究中显示两组MG患者临床分型构成比差异有统计学意义，伴甲状腺疾病MG组以全身型居多，这与Tanovska等[1]的研究结果一致，他们发现全身型MG患者占87.5%，而Chen等[13-15]研究认为伴甲状腺疾病MG组以眼肌型多见，认为可能是由于神经肌-肉接头突触后膜、甲状腺和眼组织具有共同的自身抗原，它们在相似的免疫病理机制发生免疫交叉反应。本研究中，两组MG患者临床分型构成比差异有统计学意义，提示有可能伴甲状腺疾病MG患者易发展为全身型MG，需要进一步扩大样本量，明确该临床特点。本研究认为伴甲状腺疾病MG组以全身型居多，还有可能与多种自身免疫性疾病合并易使免疫反应扩大化有关。

在本研究中，伴甲状腺疾病MG患者血清AChR-Ab〔1.583(1.265，2.528)〕及AChE-Ab〔0.192(0.098，0.311)〕水平高于甲状腺正常MG患者血清AChR-Ab〔1.024(0.272，1.931)〕及AChE-Ab〔0.100(0.058，0.202)〕水平。既往有研究显示伴有甲亢的MG患者AChR-Ab滴度低[13-14，16]，与本研究结果不一致。而且，因本研究中样本量少，甲亢患者AChR-Ab滴度未作进一步统计分析。姜等[17]报道伴有甲状腺异常的MG患者AChR-Ab滴度高于甲状腺正常MG(P<0.01)，与本研究结果一致。

既往有研究报道血清Musk-Ab阳性的MG常见于年轻女性患者，一般累及延髓肌，大部分需要呼吸机支持[18-20]，国内学者也曾报道Musk-Ab阳性MG合并Graves病[20-21]。本研究显示，与甲状腺正常MG患者比较，伴甲状腺疾病MG患者该抗体滴度低(P<0.05)，这是否提示伴甲状腺疾病的Musk-Ab阳性的MG患者病情相对较轻，临床可进一步进行研究明确。

大量研究表明Titin-Ab及RyR-Ab阳性与胸腺增生[12，18]或者胸腺瘤[12，21]有关，但未见其与甲状腺相关的报道。本研究中两组血清Titin-Ab及RyR-Ab滴度比较差异均无统计学意义(P>0.05)。但本研究中未纳入胸腺增生及胸腺瘤患者，故对于胸腺异常、甲状腺疾病与MG的关系，尚需临床进一步深入研究。

本研究中，两组MG患者治疗前临床绝对评分分别为8.0(4.5，16.5)分和14.0(8.0，16.0)分，差异无统计学意义(Z=-1.560，P=0.119)，提示两组患者严重程度基本相似。国内外均有报道认为伴有甲状腺疾病的MG患者病情相对轻，不易发生MG危象[10，14-15]，本研究与其不一致。本研究中甲状腺正常MG组与伴甲状腺疾病MG组患者治疗有效率差异无统计学意义(P>0.05)。因该研究样本量有限，可扩大样本量进一步观察不同治疗方案的有效率差异情况。

总之，本研究提示伴甲状腺疾病MG患者以女性多见，两组患者首发症状均以眼肌受累多见，但伴甲状腺疾病MG患者易发展为全身型MG，多伴有血清AChR-Ab、AChE-Ab滴度升高。对于是否伴有甲状腺疾病的眼肌型MG更易发展为全身型MG，尚需扩大样本量，进一步了解患者的临床表现特点。对于胸腺异常、甲状腺疾病与MG的关系，临床可进一步深入研究。