首发单、双相抑郁症患者脑局部一致性分析

柴学,薛晨,张荣荣,李宗鸿,王晓,黄清玲,肖朝勇,谢世平

单相抑郁障碍(UD)和双相抑郁障碍(BD)患者抑郁发作的临床表现相似,研究发现约有半数以上的BD患者曾被误诊为UD,平均误诊时间长达7.5～9.8年,从而导致治疗不当及愈后不良[1-2]。 尽管两者临床表现相似,但治疗方案不同,早期正确诊断与预后关系密切,因此明确诊断UD或BD是恰当治疗的关键。血氧水平依赖功能MRI(BOLD-fMRI)成像可直接观察体内受激活的脑区及其激活的程度,有助于UD、BD的鉴别诊断[3-4]。局部一致性(regional homogeneity,ReHo)能反映自发性脑部活动的区域同步性,即静息态fMRI的局部特征[4],ReHo值增高或降低均提示该脑区神经元活动同步一致性或协调性异常[5]。本研究用静息态fMRI结合ReHo方法分析首发UD、BD患者脑功能改变差异,以期找到鉴别两种疾病的生物学标记方法。

1 对象和方法

1.1 对象

1.1.1 UD组 选取2018年3月至2019年4月本院UD患者32例,其中男、女各16例。入组标准：①符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)抑郁症诊断标准,未合并其他轴Ⅰ或轴Ⅱ诊断；②首次发病,病程1～96个月,平均(18.5±22.9)个月；③未服用药物、未治疗；④17项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD-17)≥17分；⑤右利手；⑥年龄14～45岁,平均(26.2±6.9)岁。

1.1.2 BD组 选取2018年3月至2019年4月本院BD患者26例，其中男10例、女16例。入组标准：①符合DSM-Ⅳ抑郁症诊断标准,并且未合并其他轴Ⅰ或轴Ⅱ诊断；②首次发病,病程2～72个月,平均(25.0±20.6)个月；③未服用药物、未治疗；④HAMD-17≥17分；⑤右利手；⑥年龄14～45岁,平均(22.7±5.6)岁。

入组患者排除标准：①合并其他精神障碍或精神发育迟滞者；②脑器质性疾病史、电休克治疗史或患有其他严重的躯体疾病；③酒精及物质滥用史；④怀孕及哺乳期妇女；⑤任何MRI的禁忌情况。

1.1.3 正常对照组 选择同期30名,其在年龄、性别与受教育年限与患者组相互匹配。入组标准：①无DSM-Ⅳ诊断的精神障碍疾病；②HAMD-17<7分；③无精神性疾病病史及家族史；④右利手。排除标准：有一级亲属被诊断过精神疾病或存在精神疾病治疗史,其他与患者组排除标准相同。

本研究经南京医科大学附属脑科医院伦理委员会批准,并获得所有受试者或家属的书面知情同意。

1.2 方法

1.2.1 临床认知功能评估 本研究选用认知MATRICS共识认知成套测试(MCCB)对受试者行认知功能评估。主要包括①执行功能：符号编码测试、连线测试、及语义流畅性；②词语记忆和学习：霍普金斯词语学习测验；③工作记忆：空间广度测验；④推理和问题解决能力：迷宫测验；⑤视觉学习与记忆：简易视觉空间记忆测验；⑥社会认知：情绪管理；⑦注意/警觉持续操作测验-相同配对7项认知功能。

1.2.2 fMRI数据采集及处理 由本院影像科SIEMENSTRIO 3.0MRI扫描系统。扫描前嘱被试者在扫描时保持清醒、闭眼、平静呼吸,尽量保持头不动。采用梯度回波-回波平面成像(GRE-EPI)序列,扫描参数如下：TR=2 500 ms,TE=30 ms,FOV=224 mm×224 mm,Matrix=64×64,翻转角90°,共37层,层厚3.5 mm,时间点:147个。 数据处理步骤：所有的数据都是在MATLAB平台,基于SPM8软件的DPABI软件包上进行预处理。主要步骤：①格式转换；②去除前5个时间点,剩下的142个时间点进行处理；③时间层面矫正；④头动校正,去除水平移动>2.5 mm和旋转移动>2.50的被试并且剔除FD>0.5的被试(剔除受试者个数为0)；⑤回归协变量,去除白质、脑脊液及全脑信号的影响；⑥分割及空间标准化；⑦去线性漂移；⑧低频滤波(0.01～0.08 Hz)。

1.2.3 ReHo计算 采用非平滑预处理数据,通过肯德尔相关系数计算ReHo,基于体素计算给定体素的时间序列与其相邻的26个体素的时间序列变化的同步,每个受试者得到一个ReHo图。将每个受试的ReHo图除以全脑平均ReHo值得到标准化ReHo图。最后采用4 mm×4 mm×4 mm高斯平滑核平滑得到smReHo图用于之后的统计分析。

1.2.4 统计学方法 ①采用SPSS 22.0进行统计分析。性别资料采用卡方检验进行组间比较；计量资料采用单因素方差和双样本t检验进行两两比较。结果以P<0.05为差异有统计学意义。②采用基于MATLAB的DPABI软件对影像学数据进行分析。应用方差分析比较3组之间ReHo值的差异,对有差异的脑区进行两组之间对比。在统计过程中,将受试者的年龄、性别、受教育程度及灰质体积作为协变量。多重比较矫正采用置换检验(1000次置换),在无阈值簇群增强(threshold-free cluster enhancement;TFCE)基础上进行族错误率校正(family wise error correction;FWE)校正。方差分析采用TFCE-FWE未校正的结果,P<0.05,团块数量>200(团块大小>5400)。双样本校正方法采用TFCE-FWE矫正,P<0.05,团块数量>30(团块大小>810)。最后将2组之间的差异脑区的ReHo均值改变与认知功能量表进行Pearson相关分析,结果以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般人口学资料及认知量表比较

在去除年龄、性别及受教育程度的影响后,迷宫测验、语义流畅性测验及注意/警觉持续操作测验-相同配对量表3组之间有显著差异。与正常对照组相比,UD组的迷宫测验和语义流畅性测验指标较正常对照组显著降低,而BD组连线测验、符号编码测试、迷宫测验及注意/警觉持续操作测验-相同配对测验指标较正常对照组显著降低。见表1。

2.2 3组ReHo指标的比较

方差分析结果显示,右侧小脑后叶、左侧颞下回、左侧额中回、左侧顶上小叶、左侧中央前回及双侧顶下小叶的ReHo指标有显著差异(TFCE-FWE未矫正,P<0.05,团块数量>200)。见图1。与正常对照组相比,UD组在左侧顶上小叶及左侧顶下小叶的ReHo值增加,而BD组与正常对照组无显著差异。但与UD组对比显示,BD组在左侧中央前回ReHo值增加(TFCE-FWE矫正,P<0.05,团块数量>30)。见图2,见表2。

表1 3组一般临床资料及MCCB比较(例数

表2 3组ReHo值差异脑区分布

图1 3组间ReHo值存在差异的脑区

图2 两组间ReHo值存在差异的脑区

2.3 相关分析

Pearson相关分析结果显示,UD组和BD组ReHo改变与认知量表无显著相关性(P>0.05)。

3 讨论

既往研究[6]表明BD、UD患者均存在不同程度的认知功能损害,而两者的病因复杂,临床表现不典型,并且治疗方案完全不同,因此早期识别及诊断至关重要。本研究结果显示去除年龄、性别及受教育程度的影响后,与正常对照组相比较,UD及BD的认知功能比正常对照组均有不同程度下降。在推理和问题解决能力、语义流畅性方面,UD及BD患者均下降,但是UD患者推理和问题解决能力较BD下降更明显。而BD与正常对照相比,在执行功能和注意功能都较正常对照显著下降,而UD与正常对照在部分执行功能上有差异,这与既往研究[7-8]发现BD患者的执行功能损害更严重相一致。但在词语/视觉记忆和学习、工作记忆及社会认知方面,BD组及UD组与正常对照均无明显差异,分析原因可能是本研究患者病例均是首发,患者症状较轻,在涉及社会工作方面认知功能下降不显著,今后将继续随访。

本研究结果显示BD、UD患者异常脑区主要分布右侧小脑后叶、左侧颞下回、左侧额中回、左侧顶上小叶、左侧中央前回及双侧顶下小叶,这与以往孙等[9]研究首发抑郁症的局部一致性改变结果具有很高的相似性。Veiel[10]研究表明抑郁障碍患者的认知功能损害为大脑功能的全面损害,尤其是对额叶、颞叶及顶叶功能的损害。额叶损害主要表现为执行功能障碍,其中前额叶与注意功能的关系最为密切。颞叶损害主要表现为记忆障碍,内侧颞叶皮质、边缘系统尤其是海马结构与记忆的关系密切。顶叶功能广泛,顶叶损害主要表现为注意功能、感觉及言语整合、空间定位功能受损[ 2、11]。

本研究中与正常对照组相比,UD组在左侧顶上小叶及左侧顶下小叶的ReHo值增加。既往Mayberg等[12]研究发现抑郁障碍患者顶下小叶代谢降低。顶下小叶作为默认模式网络的重要组成部分,默认模式网络主要负责大脑监测内外环境、自我内省、提取情景记忆、情绪加工、维持觉知等功能。顶上小叶及顶下小叶也是顶叶的一部分,顶叶及默认模式网络的损伤,可能损害情绪、语言、记忆、注意等功能,这也符合本研究中UD患者的临床症状及语义流畅性的显著下降的表现。BD患者与正常对照组的局部一致性没有显著差异,这可能是因为本研究中的采用的严格的校正方法出现假阳性结果的概率较小,以及首发患者病程短未服药,患者异质性的原因。

本研究发现,与UD组对比,BD组在左侧中央前回ReHo值增加。中央前回属于皮质运动区,参与本体运动和位置感觉的神经冲动,与执行功能密切相关,这也预示BD患者的执行功能比UD患者的执行功能损害更严重。吕等[13]研究发现BD患者左侧中央前回低频振幅增加,并且与言语流畅性测验呈正相关。Tu 等[14]研究表明BD患者不同亚型的BD患者丘脑与中央前回的功能连接均增加。中央前回的激活程度有利于区分正常对照组和缓解期的抑郁障碍并且双相情感障碍的负性情绪的激活区包括左侧中央前回[15]。因此,UD及BD显示的独特的脑功能改变在疾病的病理诊断及鉴别上有重要意义。

尽管近年来静息态功能磁共振及认知功能在UD或BD的研究广泛,但将UD及双相抑郁两组患者进行对比的研究相对较少。本研究利用静息态功能磁共振技术结合ReHo方法系统性评估UD及BD患者在脑功能改变方面的差异。研究结果发现,两组患者存在独特性区域脑功能改变。但本研究样本量相对较少且仅为横断面研究。因此,接下来会继续扩大样本量并进行纵向随访研究,为UD及BD的诊断及鉴别提供更多的影像依据。