缓解与未缓解的慢性精神分裂症患者知觉空间分离范式下前脉冲抑制缺陷

杨宁波,田晴,范玉,王传跃

前脉冲抑制(PPI)是指当多个刺激信号分先后出现时,中枢神经系统优先处理先出现的刺激信号,即使后出现的信号强度较大也会得到抑制。精神分裂症患者认知、情感、意志等缺陷的精神病理基础是早期信息加工能力缺陷[1-3],患者的注意对PPI调节作用明显缺失,并与精神分裂症特异症状的严重性相关[4-5]。经首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会批准(2015127FS-2),本研究应用改良PPI范式比较慢性缓解和未缓解精神分裂症患者注意PPI缺陷差异。

1 对象和方法

1.1 对象

选取2014年8月至12月期间在北京安定医院治疗的精神分裂症患者65例；入组标准:①符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV)精神分裂症诊断标准；病程≥5年[6]；②年龄在18～55岁；③初中及以上文化程度；④智力测试IQ≥70。排除标准：①酒精和药物滥用史、严重的躯体疾病、妊娠或哺乳期妇女；②3个月内参加过其他科研治疗；③极度兴奋、冲动、不合作者、6个月内接受过电抽搐或磁刺激治疗、既往头部外伤及意识丧失超过1 h。根据阳性与阴性症状量表(PANSS)评分,以PANSS总分60分为分界将患者分为缓解组及未缓解组[7]。同期从医院职工和学生、临近社区招募的与患者年龄、性别、受教育程度等相匹配的健康者30人为正常对照组,入组时无躯体、无神经及精神疾患；无精神疾病家族史及物质滥用史。入组者均为右利手,在1 000 Hz 频段上具有正常听力(听力阈限<40 dB)。入组者或其监护人知情同意,均签署书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 惊跳反射测试[8]对所有入组者进行测试。在隔音屏蔽室内受试者以舒适姿势坐在椅子上,双眼注视正前方黑色屏幕上的白色十字,尽量减少眨眼次数,保持注意力集中于刺激声音。使用Xeye Human Startle Reflex System(定制系统),通过Sennheiser HD600耳机呈现声音刺激,用电极记录右眼轮匝肌的电压变化,以反映惊跳反射引起的肌电反应。记录电极用胶带固定于右眼瞳孔下约1 cm处,参考电极固定于右眼外眦上约1 cm处,电极电阻<5 kΩ；接地电极固定在右侧乳突上,消除50 Hz电流的影响。通过耳机进行双耳声音刺激。前脉冲刺激来自两个耳机,背景噪音起始延迟为+3 ms(左前导)或-3 ms(右前导)。在前脉冲刺激和背景噪音之间建立两种类型的感知空间关系：知觉空间分离(PSS)(前脉冲刺激和背景噪音领先耳为不同耳)和知觉空间融合(PSC)(前脉冲刺激和背景噪音领先耳为同一耳)。嘱被试专注听前脉冲刺激声音,PSC或PSS的肌电活动。开始为60 dB的背景噪音2 min,其中插入4个惊刺激(40 ms,104 dB)进行适应,不纳入统计。接下来,进行两个区组的PPI测试,每个区组包含由两个耳机单独发出的7试次惊刺激,以及20个由前脉冲刺激和惊刺激组成的试次,区组内随机播放试次,试次间隔约为20 s(15～25 s),其中前脉冲刺激为150 ms 65 dB的白刺激,与惊刺激间隔120 ms。对每试次的惊反射值进行检查,去除自动眨眼等引起的肌电反应。如试次中惊反射引起的肌电最大值小于基线值的4倍,被认为是无效试次。PPI%=(1-pp/p)×100%,p表示仅在惊跳刺激条件下所诱发的肌电反应波幅(PA),pp表示(前脉冲刺激+惊跳刺激)条件下所诱发PA；由知觉空间效应造成的前脉冲增量(Enh-PPI)=(PSS-PPI)-(PSC-PPI)。

2 结果

2.1 各组一般情况比较

检测中5例患者和3名健康对照者出现无效试次,结果不纳入统计,最终正常对照组27名、缓解组34例、未缓解组26例纳入统计。3组间性别、年龄、受教育程度及吸烟情况比较差异无统计学意义；缓解组与未缓解组间总病程、复发次数和服药的氯丙嗪等效剂量比较差异无统计学意义；未缓解组PANSS评分明显高于缓解组(P<0.01)。见表1。

2.2 各组间惊跳反射测试结果比较

3组间单独强刺激的峰PA比较差异无统计学意义；但3组间PSC-PPI、PSS-PPI及Enh-PPI比较差异有统计学意义(P均<0.01)。两两比较,组间PSC-PPI、PSS-PPI及Enh-PPI正常对照组明显高于缓解组和未缓解组(P均<0.01)；缓解组和未缓解组间差异无统计学意义。见表2,见表3。

表1 各组一般情况比较例数)

表2 各组惊跳反射测试结果比较

表3 各组间惊跳反射测试结果的两两比较

2.3 各组内PSC-PPI和PSS-PPI比较

正常对照组内的PSC-PPI、PSS-PPI比较差异有统计学意义(P<0.05)；缓解组和未缓解组内部比较差异无统计学意义。见表4。

表4 各组内部知觉空间融合与分离时的PPI比较

2.4 患者PANSS评分与PSC-PPI、PSS-PPI的相关性分析

Person偏相关性分析(控制年龄、性别、药物因素)[9],未缓解组PANSS总分、阳性症状分及一般精神症状分与PSC-PPI及PSS-PPI呈负相关(P均<0.05)；缓解组PANSS评分与PSC-PPI、PSS-PPI及Enh-PPI无相关。见表5。

表5 未缓解患者的临床精神症状与改良PPI的偏相关分析(r值)

3 讨论

本研究对慢性精神分裂症患者进行注意调节的PPI新范式——知觉空间分离调节的PPI检测发现,无论症状缓解与否,患者的PSC-PPI、PSS-PPI和Enh PPI均明显低于正常对照组；这与既往采用经典范式的PPI结果一致。正常人PSS-PPI明显大于PSC-PPI,证实增强注意(知觉空间分离)能增强PPI；与Hazlett等[5]研究结果一致。

以往研究[10]使用被动的短刺激间期(ISI≤60 ms)的PPI范式,其主要依靠自动(无意识或非主动注意)的机制。进一步指导的或主动的PPI缺陷是在较长的ISI条件发现的[11],这意味着此种缺陷可以被有意注意控制。研究[12]显示ISI=120 ms不仅是前脉冲刺激和惊刺激之间的时间间隔,而且还是注意分配的时间点。因此,本研究采用了ISI=120 ms,PSC范式类似于以往的指导的主动模式,涉及到了主观注意功能；新PSS范式不仅涉及主观的注意也包含了客观的选择性注意功能。

精神分裂症患者不仅基础PPI存在缺损,注意对PPI调节也存在缺损,且只有注意对PPI 调节的缺损才与精神分裂症特异性症状的严重程度有显著的相关[5]。因此同时将考察注意调节功能和感觉门控的指标相结合,才能更好地揭示精神分裂症的精神病理。

本研究显示,无论是缓解组还是未缓解组均存在PPI缺失；与既往采用被动范式的试验结果相一致[13-15]。两组患者都存在知觉空间调节下的PPI缺陷,表明注意调节下的PPI缺陷是一种素质性指标[16]。相关分析发现,未缓解患者PANSS总分、阳性症状分及一般精神症状分与PSC-PPI及PSS-PPI呈负相关,即患者阳性症状越明显,PSS-PPI就越弱,这与采用被动范式的研究[17-18]结果一致；但也与一些研究[19-20]结果不一致,而缓解组不存在此种相关。这种现象可能与患者用药治疗有关[19],虽然两组患者药物的等效剂量差异无统计学意义,但是用药的类型(一代与二代抗精神病药)比例存在差异,也可能与患者基于广泛的PPI调节环路,即皮质-纹状体-苍白球-丘脑回路(CSPT)调节失调不同有关[21]。注意过程需要调动皮质-纹状体-丘脑(CST)通路,因此也对脑桥内较低位的基本惊跳回路起到调节作用,在与任务相关的注意弱刺激下大脑对弱刺激的最初加工过程有更大的保护,即产生更大的PPI和感觉门控[22]；患者这方面的功能明显缺乏。Dawson 等[23]研究发现,精神分裂症患者受到注意的前脉冲刺激引发的PPI缺失与精神分裂症患者的阳性症状和思维混乱有正相关。

本研究不足在于选择的是慢性精神分裂症患者,因其治疗方法、病程、疾病的异质性等可能会影响研究结果；同时研究的样本量较小。后续的研究将把新的范式应用到首次发作、超高危或分裂型人格以及分裂症谱系疾病中,深入探讨其精神病理机制和应用。