奥氮平对精神分裂症患者认知功能及血清白介素-6水平的影响

华深,文万军,王卫平,唐伟,卢卫红,张晨

精神分裂症是病因未明的重性精神疾病,认知功能障碍是独立于阳性和阴性症状之外的一组核心症状,明显影响着患者预后[1]。有报道[2]12周的奥氮平治疗能有效改善精神分裂症患者认知功能障碍,特别是记忆缺陷。既往的临床研究[3]也发现奥氮平短期治疗能有效逆转大鼠的长时程增强(LTP)并改善认知功能障碍；但其机制至今未明。既往研究[4]发现精神分裂症患者的认知功能障碍与免疫炎症有关；横断面研究[5]发现奥氮平治疗能介导了患者的免疫调节。最近的研究[6]表明,血清白介素(IL-6)水平与精神分裂症患者的认知功能及抗精神病药治疗有关。本研究对急性期精神分裂症患者进行12周的奥氮平治疗,探索其对精神分裂症患者的认知功能障碍及血清IL-6水平的影响。

1 对象和方法

1.1 对象

患者组：为2015年1月至2017年6月在浙江省金华市第二医院、广东省韶关市粤北第三人民医院、温州市康宁医院和上海交通大学医学院附属精神卫生中心就诊的急性期精神分裂症患者106例。入组标准：①符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV)或《国际疾病分类》第10版(ICD-10)的精神分裂症诊断标准；②基线期阳性和阴性症状量表(PANSS)总分>60分；③年龄18～45岁；④排除妊娠、哺乳期、严重躯体疾病、其他精神疾病诊断者。对照组：为同期医院健康职工及大学生健康志愿者72名；排除既往严重躯体疾病史；两系三代精神疾病家族史。所有入组者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 本研究为开放性、前瞻性、多中心临床研究；给予所有患者以奥氮平单药治疗,剂量为5～20 mg/d,疗程12周。

1.2.2 认知功能评定 患者于入组时及疗程结束时、对照者于入组时进行认知功能检测。采用重复性神经心理状态测验(RBANS)[7],其包括12个分测验,可概括成5组神经心理状态：注意力(数字广度和符号数字匹配组成)、言语功能(图形命名和语义流畅组成)、视觉广度(图形临摹和线条定位组成)、即刻记忆(词汇记忆和故事复述组成)、延迟记忆(词汇回忆、词汇再认、故事回忆和图形回忆组成)。注意力反映记忆容量和在视觉与口头上控制短时程记忆库呈现信息的能力,言语测试通过图画命名或回忆已知的素材反映言语应答能力,视觉广度反映受试感知空间关系和构建一幅图画正确空间拷贝能力,即刻记忆反映受试在接触到信息后短时记忆的能力,延迟记忆反映受试顺行性记忆的能力。

1.2.3 血清IL-6水平检测 患者于入组时及疗程结束时、对照组于入组时抽取空腹静脉血5 ml,置于10%EDTA采血管中,轻摇混匀防止血管凝固,然后将血样转移至含抑蛋白酶肽的离心管中,轻摇混匀,4 ℃,1 600 r/min离心15 min,分离血清置于-80 ℃冰箱中保存备用。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ABC-ELISA)法检测血清IL-6浓度,使用Multiskan MK3酶标仪(Thermo Electro Corportation)完成实验操作。

1.2.4 统计学方法 使用Epidata 3.1进行数据录入,使用SPSS 17.0进行统计分析。组间分类资料比较用卡方检验,计量资料采用均数±标准差描述,协方差分析控制潜在混杂因素以分析两组间RBANS评分差异及患者组随访前后RBANS评分和血清IL-6水平比较;采用Pearson相关性分析。所有统计检验均为双侧检验,显著性水平P<0.05。

2 结果

2.1 两组一般情况比较

患者组68例(64.2%)完成随访；其中男42例,女26例；平均年龄(27.85±3.26)岁;受教育年限(9.79±1.90)年；病程1～28个月,平均(12.56±6.35)个月。对照组：男40名,女32名；平均年龄(26.15±5.61)岁;受教育年限(11.92±2.11)年。两组间性别分布差异无统计学意义(χ2=0.56,P>0.05),年龄和受教育年限两组间差异有统计学意义(t=2.18,P=0.03；t=-6.25,P<0.01)。

2.2 两组RBANS评分血清IL-6水平比较

治疗前患者组RBANS总分及注意力、言语功能、视觉广度、即刻记忆、延迟记忆5个因子评分明显低于对照组,血清IL-6水平明显高于对照组(P均<0.01)；治疗后患者组RBANS评分中即刻记忆、注意力及总分较治疗前明显提高,血清IL-6水平明显降低(P<0.05或P<0.01)。见表1。

2.4 患者组血清IL-6水平与RBANS评分的相关性分析

治疗后,患者组血清IL-6水平变化平均值为(19.72±6.99)ng/L,RBANS即刻记忆分变化平均值为(4.94±15.76),视觉广度分变化平均值为(0.16±9.13),言语功能分变化平均值为(1.14±12.12),注意分变化平均值为(2.28±14.41),延迟

表1 两组RBANS评分和血清IL-6水平比较

记忆分变化平均值为(8.25±17.64),RBANS总分变化平均值为(16.76±43.70)。Pearson相关分析显示,患者血清IL-6水平变化与RBANS注意分变化呈负相关(r=0.27,P=0.026),与即刻记忆分(r=-0.07,P=0.59)、视觉广度分(r=-0.13,P=0.31)、言语功能分(r=-0.11,P=0.39)、延迟记忆分(r=0.05,P=0.69)和总分(r=0.03,P=0.81)变化无相关。

3 讨论

本研究显示急性期精神分裂症患者认知功能明显受损,经12周奥氮平单药治疗后认知功能有明显改善,特别是即刻记忆和注意,并能降低IL-6水平,IL-6水平变化与注意改善有关。

精神分裂症虽然病因未明,但现有证据提示免疫炎症紊乱与该病的病理机制有关,特别是细胞因子在该病发生过程中具有重要作用[8]；前期研究[9]中发现急性期精神分裂症患者血清IL-6水平显著升高。IL-6是一种有巨噬细胞、淋巴细胞和上皮细胞合成并分泌的促炎因子,作为一种重要的炎症介质,介导炎症级联反应,其表达水平可直接反映组织内的炎症反应程度[10]。炎症水平升高影响轴突形成和神经元迁移,大量神经元破坏和丢失被认为是精神分裂症认知障碍的发生机制[11]。正常情况下脑内IL-6水平较低,在神经功能紊乱时IL-6水平迅速显著上升,其意义在于IL-6水平升高是神经组织抵抗神经功能紊乱的一种补偿机制,即通过调控IL-6水平使紊乱的神经功能得以恢复[12]。本研究结果显示,12周奥氮平治疗可有效改善患者的认知功能及降低血清IL-6水平；相关分析显示患者注意力的改善与IL-6水平变化呈负相关。最近Ribeiro-Santos等[6]采用精神分裂症认知功能简明成套测评量表(BACS)对巴西精神分裂症患者开展的研究也发现,血清IL-6水平升高与患者认知障碍显著相关；提示血清IL-6水平可能与精神分裂症认知功能有关。但细胞因子是一个非常复杂的网络,IL-6与精神分裂症认知功能的潜在病理机制还需要进一步的研究加以说明。

综上所述,通过12周的奥氮平单药治疗可显著改善急性期精神分裂症患者认知功能,特别是即刻记忆和注意,并降低IL-6水平,IL-6水平下降与患者注意改善程度有关。然而,本研究尚存在一定局限性。首先本研究以急性期精神分裂症患者作为研究对象,患者的病程、复发次数及既往药物使用情况等混杂因素未予差别化分析；其次,本研究采用单臂研究设计,且样本量较小,因此,应谨慎理解本研究结果发现,在未来需继续扩大样本量,开展纵向研究,以验证本研究结果,并进一步探索IL-6在治疗精神分裂症认知障碍中的作用机制。