补充维生素D 对代谢综合征影响的研究进展

陶亚玲，汤旭磊，关聪会

（兰州大学第一医院，甘肃 兰州730000）

代谢综合征是中心性肥胖、糖尿病或者糖代谢受损、血脂紊乱、高血压、高尿酸血症等一系列代谢紊乱聚集发病的综合征，其终点事件发生率高，特别是心脑血管事件已位居死亡三大原因之首，严重威胁人类健康。维生素D 是一种具有多种功能的脂溶性维生素，补充维生素D 是否可以改善代谢综合征状态，现有研究结论不一致。本文综述研究维生素D 对代谢综合征的影响。

1 维生素D 与代谢综合征

维生素D（Vitamin D，VD）是体内具有多种功能的一类脂溶性维生素，人体80%～90% 的VD 由皮肤经紫外线照射合成，10%～20% 从深海鱼等食物中获得。在全球范围内估计约30%～80%的儿童和成人存在严重的VD 缺乏［1］。发挥生理作用的VD 主要是其活性产物1，25-二羟基维生素D3［1，25（OH）2D3］，是由VD 经肝、肾的2 次羟化生成，其生物学效应可以通过结合靶器官处的VD 受体（vi⁃tamin D receptor，VDR）介导［2］。由于1，25（OH）2D3在循环中半衰期较短，不能准确反映VD 的浓度，而25-羟维生素D［25（OH）D］循环浓度最高，且半衰期长，因此，是临床衡量VD 营养状态的最稳定指标［3］。 2011 年内分泌学会将25（OH）D 低于20 ng/mL 定义为VD 缺乏，VD 充足为25（OH）D≥30 ng/mL，介于二者之间为VD 不足［4］。近年来随着对疾病研究的不断深入及流行病学资料的积累，发现VD 不仅参与钙磷代谢，还与代谢综合征（MS）、心血管疾病、癌症、自身免疫性疾病、抑郁症、痴呆等多种疾病有关。VD 缺乏被认为可能通过促进炎症反应、增加胰岛素抵抗、促进脂肪细胞分化、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、影响脂质代谢，从而参与代谢综合征各组分的发病。

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一系列代谢紊乱聚集发病的临床症候群，包括中心性肥胖、血脂异常、糖尿病或者糖代谢受损、高血压等［5］，已然成为世界范围内不断升级的公共卫生问题。近年来，全球范围内MS 的发病率不仅逐年增长，且发病逐渐年轻化，在成年人群中患病率高达20%～30%［6］。一项Meta 分析显示2014～2017 我国居民代谢综合征患病率为21.90%；东部地区患病率为23.60%，中部地区为22.40%、西部地区为19.30%；其中，男性的患病率为21.30%，女性患病率21.00%［7］。研究发现，MS 会增加慢性疾病的发生风险，其终点事件发生率高，特别是心脑血管事件已位居死亡三大原因之首，严重威胁人类健康［8］。国内外大量研究及调查分析表明，VD 缺乏与MS及其各组分的发生、发展密切相关。因此，需要更多的研究发现二者的关系，而且需明确VD 补充治疗对MS 的影响。然而，目前部分观察性研究及动物实验提示补充VD 可以改善代谢综合征状态，但现有临床数据有部分相互矛盾的证据，其机制尚未得到临床试验的证实。本文将系统回顾目前研究进展。

2 VD 缺乏与代谢综合征各组分的关系

2.1 VD 缺乏与肥胖

肥胖是体内脂肪的过度蓄积和（或）分布异常，常由多种因素相互作用引起。近年来，全球及中国范围内肥胖发病率呈明显上升趋势，是世界范围内的一个重大健康问题，尤其是向心性肥胖［9］。大量国内外研究表明VD 缺乏与肥胖存在相关性，但是否存在因果关系尚不清楚。在肥胖人群中VD 缺乏的患病率很高［10］，这可能与肥胖人群中血清VD 摄入不足、生物利用度低、血清高甲状旁腺激素水平、体积稀释及日照时间短导致内源性VD 合成下降等有关［10］。同时，VD 缺乏可导致肥胖，而数据分析显示，临床给予补充VD 对体脂质量及体重的影响尚不确定。波兰一项正在进行的对参与综合减肥计划的VD 缺乏儿童给予补充VD 的临床试验，初步结果表明肥胖或超重儿童经VD 治疗后，其BMI 及脂肪含量明显下降，而需要进一步研究来证实长期补充VD 治疗的效果［11］。一项有218 名肥胖或超重妇女参加的随机双盲试验表明，减肥期间补充VD未能显著减轻超重和肥胖受试者的体重［12］。此外，Major 等［13］进行的为期15 周的减肥研究，结果表明每日钙含量低的超重或肥胖妇女每日摄入600 mg Ca+1 100 IU VD 可促 进HDL-L、TG 和TC 的有益变化，但对体重没有影响。动物实验研究表明维生素D3在调节脂肪组织炎症反应中起核心作用，维生素D3通过抑制脂肪组织单核巨噬细胞的浸润、减少促炎症细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6 和IL-8 等）的释放，降低肥胖机体脂肪组织炎性状态，从而改善肥胖状态［14］。而一项评估补充VD 对肥胖和超重受试者中选定的炎症标志物影响的Meta 分析表明补充VD 对肥胖和超重受试者中选定的炎症标志物浓度变化无显著影响［15］。一项随机对照试验研究表明补充VD 并不能增加超重和肥胖青少年的血清25（OH）D 水平和改变炎症标志物浓度［16］。这些发现表明，即使肥胖与VD 缺乏有关，但这种关联并不是双向的。因此，是否应该重新考虑一下VD 与肥胖的因果关系。

2.2 VD 缺乏与胰岛素抵抗、2 型糖尿病

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是由于胰岛素分泌不足和（或）胰岛素生物学效应降低导致的代谢性疾病，慢性高血糖为其特征表现，可引起糖、蛋白质和脂肪等代谢紊乱。目前，大多数研究已经评估了血清VD 与糖代谢之间的相关性，我们团队的前期研究发现血清25（OH）D 水平与空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）呈负相关［17］，这与大多数研究结果一致，表明低25（OH）D 水平会增加T2DM 的风险，但关于VD 补充对血糖水平及胰岛素抵抗的影响，报告了不一致的结果［18］。WU 等［19］的Meta 分析发现，在VD 缺 乏 的T2DM 患 者 中，补 充VD 可 使HbA1c、FBG 的水平降低，同一研究还发现，在非肥胖T2DM 患者中，补充VD 也可使HbA1c 的水平明显降低，提示

补充VD 能有效改善VD 缺乏或非肥胖T2DM患者的血糖控制。金雨［20］研究了VD 联合降糖药对初诊T2DM 患者的治疗，结果显示初诊T2DM 患者经过VD 联合降糖药的治疗，空腹血糖（FPG）、HbA1c 的水平显著降低，提示VD 具有协同降糖药降血糖的作用。然而，一项前瞻性随机对照研究结果［21］表明，T2DM 患者的胰岛功能及胰岛素抵抗未因 大 剂 量VD 的 补 充 而 改 善。Moreira-Lucas 等［22］针对VD 缺乏的糖尿病患者进行了双盲、随机、安慰剂对照试验，历时24 周，研究发现，与安慰剂组相比，VD 补充组的FBG、胰岛素敏感性及胰岛β 细胞功能无明显改善。Krul-Poel 等［23］对23 项随机对照试验研究进行Meta 分析发现，就目前而言短期VD补充对T2DM 患者血糖控制及HbA1c 无明显改善作用，但能改善HbA1c≥9% 的T2DM 患者的血糖控制。这些对比研究结果表明，VD 在T2DM 发病机制中的作用尚不完全清楚，VD 补充剂是否在预防、改善糖尿病的发生发展中起作用，仍需进一步更大规模人群的前瞻性临床研究证实。

2.3 VD 缺乏与高血压

高血压是一种全身性疾病，涉及动脉和心肌结构改变，与血管内皮障碍、血管收缩和血管重塑有关。证据表明VD 与高血压之间存在关联，但将补充VD 应用于临床防治高血压仍有很大争议。Grübler 等［24］对200 例高血压合并VD 不足的患者进行为期3 年的单中心、双盲、安慰剂对照的随机临床试验，结果表明补充维生素D3可改善25（OH）D 不足和显著降低高血压患者的醛固酮水平，从而降低高血压患者的血压。然而，Zaheer 等［25］的一项随机、双盲、安慰剂对照研究，给予18 例无慢性肾脏疾病的T2DM 患者补充维生素D33 周，结果发现补充维生素D3组的血浆肾素活性（PRA）、血清和尿醛固酮、平均动脉压（MAP）与安慰剂组比无差异。Aro⁃ra 等［26］进行了一项为期6 个月的双盲、多中心随机对照研究，结果发现高剂量（每天4 000 IU）和低剂量（每天400 IU）VD 补充并未降低血压，不管是高血压患者，还是VD 缺乏者的血压。Bressendorff等［27］对40 名 健 康 成 年 人 进 行 为 期16 周 的 双 盲 研究，结果发现补充维生素D3（3 000 IU/d）对正常血压的健康成人的动脉硬化及血压没有影响。Shi等［28］研究发现，VD 可能通过增加自发性高血压大鼠足细胞中nephrin 和WT1 蛋白的表达来减少蛋白尿，从而改善肾功能，但无明显降压作用。尽管如此，临床试验仍缺少足够证据说明补充VD 可以降低血压。

2.4 VD 缺乏与血脂异常

血脂异常是体内脂蛋白的代谢异常，主要表现为总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及甘油三酯（TG）含量超过正常标准，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）含量低于正常标准。国内外有关VD 缺乏与血脂异常相关性的研究已有多项，但是结论尚无法统一。部分横断面研究认为血清VD 与血脂水平相关，且对不同血脂成分影响的作用也不尽相同，血清VD 与HDL-C 呈正相关，与LDL-C、TC、TG 成负相关［29］。Wenclewska 等［30］研究发现在45 岁糖脂代谢紊乱患者中补充3 个月VD使平均VD 浓度增加至生理水平后，HDL 水平显著升高，HOMA-IR、TG/HDL 比值明显降低。Jafari等［31］发现补充VD 后，T2DM 患者血清TC、TG 和LDL-C 水平明显降低。然而，Chen 等［32］对我国中老年人群进行现况调查，研究指出25（OH）D 与血脂成分（TC、LDL-C、TG、HDL-C）无相关性。Wie⁃der-Huszla 等［33］分 析 女 性 维 生 素D3与MS 的 关 系，结果表明女性维生素D3水平与HDL-C、LDL-C、TC、TG 水平无统计学差异。一项随机对照试验分析了补充VD 对脂蛋白代谢的影响［34］，结果提示补充VD 增加TC、TG、ApoB、LDL-ApoB、ApoC Ⅱ，ApoCⅢ，磷脂和ApoE，并且补充VD 对游离脂肪酸、Lp（a）、ApoAI、ApoA Ⅱ、VLDL-C、VLDLApoB、LDL-C、HDL-C、LDL 没有影响，说明VD 对血脂代谢的影响可能是不利的。因此，VD 水平与血脂异常是否相关，仍需大量的临床干预研究进一步证实。

3 小结与展望

综上所述，目前部分动物实验以及一些小范围的临床随机对照试验发现VD 缺乏可能影响血脂的代谢、体重的变化、胰岛素抵抗以及血压的变化，但是补充VD 使患者获益的结论仍不明确，不能清楚地表明有利于代谢紊乱状态的改善。这可能与研究的多样性及所处地理位置，基础VD 状态、剂量，VD 补充的模式和持续时间等因素有关，因此，这需更多的大规模、多中心随机对照实验来进一步研究VD 缺乏在这些代谢性疾病发生发展中的作用和影响，以及补充VD 是否使患者获益。相信随着人们对VD 的深入研究会增强人们对于代谢综合征防治的认识。