健脾补肾化痰中药治疗肥胖型多囊卵巢综合征疗效的meta 分析

黄 林，黎小斌，骆赟韵

（1.广州中医药大学，广东 广州510405；2.广东省中医院，广东 广州510000）

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育龄期妇女最常见的生殖内分泌和代谢性疾病，影响着全球6%～10%的女性［1］。 我国有34.1%～43.3%的PCOS 患者合并肥胖［2］，并且以腹型肥胖为主。而过量的腹部脂肪组织又会加剧代谢和内分泌异常，这是PCOS 进展的核心［3］，进一步增加了PCOS 肥胖患者患代谢综合征、2 型糖尿病和心血管疾病的风险［4］。研究表明，5%～10%的体重减轻足以改善肥胖PCOS 患者的生化和临床特征［5］。因此维持健康体重是肥胖型PCOS 患者治疗的基础。二甲双胍是一种双胍类的胰岛素增敏剂，对脂肪脂解产生影响［6］，可能对PCOS 患者有多种代谢益处［7］，因此用于肥胖型PCOS 的治疗。肥胖型PCOS 患者临床表现具有异质性，中医学整体观念与辩证论治的原则思想因人制宜，在西医治疗的基础上选择性运用中药治疗，成为治疗肥胖型PCOS 的可选择途径。但是，缺乏有效的多中心大样本的数据来证明其临床疗效及安全性。因此，本研究旨在探讨健脾补肾化痰法对肥胖型多囊卵巢综合征病人内分泌及糖脂代谢的影响，以期为临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索CNKI、万方、维普，检索时间截止为2020 年3 月。中文检索词包括：补肾化痰；健脾化痰；健脾补肾；多囊卵巢综合征；肥胖；二甲双胍；随机对照。并使用主题词、自由词相结合的方法。

1.2 纳入排除标准

1.2.1 纳入标准 研究类型：RCTs，基线可比。研究对象：肥胖型PCOS 患者，不受年龄病程的影响。PCOS 诊 断 标 准 参 考2003 鹿 特 丹 标 准［8］或2012 年中国诊断标准［9］。干预措施：观察组口服健脾补肾化痰中药联合二甲双胍，对照组口服二甲双胍。观察指标：体重指数（BMI）［BMI=体重（kg）/身高（m2）］；腰臀比（WHR）（WHR=腰围/臀围）；促卵泡生成素（FSH）；黄体生成素（LH）；LH/FSH；空腹血糖（FBG）；空腹胰岛素（FIN）；胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）；三酰甘油（TG）；总胆固醇（TC）；高密度脂蛋白（HDL）；低密度脂蛋白（LDL）；临床总有效率；不良反应发生率。纳入文献至少包括以上观察指标的一种。

1.2.2 排除标准 3 个月内服用影响性激素或糖脂代谢药物的患者；妊娠期、哺乳期患者。

1.3 文献筛选及数据提取

提取内容包括：（1）基本信息：第一作者、发表时间；（2）干预措施：联合组与对照组例数，二甲双胍及中药服用剂量、频率、疗程；（3）观察指标；（4）偏倚风险评价的关键要素。

1.4 统计学处理

采用RevMan 5.3 软件进行分析，平均偏差（Std，mean deviation，SMD）对计量资料进行分析，比值比（RR）对计数资料进行分析，均给出95%可信区间（CI）。若P＞0.1，I2＜50%，各研究间统计学异质性较小，采用固定效应模型进行分析。反之，则采用随机模型或只采用描述性分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

最终纳入11 篇文献［10-20］，具体筛选结果见图1。除文献［19］未提及随机外，纳入文献都采用了随机对照，研究［15，17］使用就诊顺序随机分组，研究［10，12-14，16，18，20］使用随机数字表法分组，所有文献未提及盲法及分配隐藏，均未提及数据完整性及是否存在选择性报告。纳入研究的基本特征，见表1。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 The process and results of literature screening

表1 纳入文献基本特征Tab 1 Basic characteristics of studies included

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 BMI 7 项研究［10，12，13，15，17-19］比较了两种干预措施对BMI 的影响（n=410，I2=50%，P=0.06），固定效应模型分析提示两组差异有统计学意义［SMD=−0.92，95%CI（−1.13，−0.72），P＜0.000 01］。见图2。

2.2.2 WHR 4 项研究［10，12，17，19］比较了两种干预措施对WHR 的影响（n=218，I2=74%，P=0.009），随机效应模型分析提示两组差异无统计学意义［SMD=−0.03，95%CI（−0.57，0.05），P=0.91］。见图3。

图2 两组治疗PCOS 后BMI 比较的森林图Fig 2 Forest plot of the BMI in two groups after treatment of PCOS

图3 两组治疗PCOS 后WHR 比较的森林图Fig 3 Forest plot of the WHR in two groups after treatment of PCOS

2.2.3 性激素 纳入文献中联合组与二甲双胍组LH、LH/FSH 变化差异有统计学意义（P＜0.05），FSH 变化差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 纳入文献性激素水平Meta 分析结果Tab 2 Meta-analysis results of sex hormone levels of these selected articles

2.2.4 血糖 纳入文献中联合组与二甲双胍组FIN、HOMA-IR 水 平 变 化 有 统 计 学 意 义（P＜0.05），FBS 水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 纳入文献血糖水平Meta 分析结果Tab 3 Meta-analysis results of blood glucose levels of the selected articles

2.2.5 血脂 纳入文献中联合组与二甲双胍组TG、TC、HDL 水平变化有统计学意义（P＜0.05），LDL 水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 纳入文献血脂水平Meta 分析结果Tab 4 Meta-analysis results of blood lipid levels of the selected articles

2.2.6 临床总有效率 8 项研究［10-13，16，18-20］比较了两种不同干预措施的临床有效率（n=419，I2=0%，P=0.64），固定效应模型分析提示两组差异有统计学意义［RR=1.32，95%CI（1.20，1.45），P＜0.000 01］。见图4。

2.2.7 不良反应 3 项研究［13，17，19］描述了联合组及二甲双胍组用药过程中的不良反应，多是恶心呕吐，腹泻的胃肠道副作用，差异无统计学意义。见表5。提示在二甲双胍治疗的基础上联用健脾补肾化痰中药不会提高不良反应的发生率。

图4 两组治疗PCOS 后临床总有效率比较的森林图Fig 4 Forest plot of the clinical total effective rate of two groups after treatment of PCOS

表5 纳入文献不良反应Tab The adverse reaction of the selected articles

3 讨论

60%～80%的多囊卵巢综合征患者存在胰岛素抵抗，肥胖患者胰岛素抵抗的发生率更高［21］。肥胖型PCOS 患者存在的多种生长因子和炎症因子可能进一步刺激卵巢产生雄激素或者抑制雄激素对雌激素的异构化［22］。雄激素水平过高会导致葡萄糖摄取受损，从而导致胰岛素抵抗［23］。循环中较高水平的胰岛素又会使卵巢释放较高水平的睾酮［24］。另外，肥胖可能通过多种机制影响HPO 轴功能［25］。生活方式干预是多囊卵巢综合征患者管理的第一道防线，然而提高参与度和可持续性仍然是挑战。二甲双胍、奥利司他、GLP1 激动剂和减肥手术为肥胖患者提供了可选择的治疗方式。二甲双胍是一种双胍类的胰岛素增敏剂，其可能通过肝脏中AMP蛋白激酶（AMPK）的磷酸化和活化［26］，使脂肪酸和甘油三酯合成减少，脂肪酸13 氧化增加［24］，数据表明［27，28］，二甲双胍可能通过恢复神经肽Y 的分泌，使肥胖型PCOS 妇女的食欲正常化从而减轻体重。但在临床治疗中二甲双胍的服用剂量及疗程尚未达成共识。

祖国医学认为月经的产生与肾密切相关。肾虚则天癸不充，冲脉不盛、任脉不通，致闭经；肾主生殖，肾虚则不能摄精成孕。“肥人湿多”，痰湿则不离脾肾两脏。因而肥胖之人月事不调多牵扯肾虚及痰湿，治疗以补肾化痰为主要治则，并同时兼以健 脾、疏 肝、清 胃［29］。动 物 实 验 表 明［30］，肥 胖 型PCOS 雌鼠补肾化痰中药干预后血清FBG、TC、TG、LDL、FFA 含量显著低于肥胖模型组，其机制可能与补肾化痰法激活APN/p38MAPK 信号通路相关。潘爱珍等［31］研究发现苍附导痰汤能增强肥胖型PCOS 模型大鼠内膜与卵巢中oatp4al 的表达，降低LH，升高FSH。王岩等［32］的研究表明，二甲双胍、苍附导痰汤都可降低PCOS 模型大鼠的体重，降低瘦素、TNF-α 水平，升高脂联素，但以二者联合用药疗效最好。

本RCT 中联合用药组在降低BMI、LH、LH/FSH、FIN、HOMA-IR、TG、TC、HDL 水平，提高临床总有效率具有优势，差异具有统计学意义。而对于其他指标，如WHR、FSH、FBG、LDL-C 则可能并无影响，其具体作用机制不明。二甲双胍的副作用较轻微，多为恶心、腹胀、腹泻，但依然有5%的患者由于副作用不得不停用二甲双胍［33］，此次系统分析提示联合用药与二甲双胍单用安全性相似，差异无统计学意义，但样本量较小。本研究尚有一定局限性：纳入文献方法学质量偏低且样本量偏小，未有分配隐藏、盲法等的描述，造成meta 分析结果可靠性下降；研究［19］肥胖的诊断标准为BMI 指数至少为24 kg/m2，研究［10-12，15，16，18，20］纳入病人的BMI 指数至少为25 kg/m2，研究［14］则至少为27 kg/m2，但也有两项研究［13，17］未说明纳入指数，肥胖诊断标准的差异可能会对结局指标产生差异从而影响meta 分析结果。

综上所述，补肾化痰中药通过多靶点及多通路对肥胖型PCOS 患者内分泌及糖脂代谢起作用，其与二甲双胍协同可以降低BMI、LH、LH/FSH、FIN、HOMA-IR、TG、TC、HDL-C，提高临床总有效率，但其机制及安全性尚需进一步探讨。