血府逐瘀汤治疗糖尿病脑病的Meta 分析

石崯力，王 旭

（南京中医药大学第一临床医学院，南京中医药大学附属医院，江苏南京210029）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）发病率随着生活节奏加快、人口老龄化和饮食架构改变等因素近年来呈持续增长趋势，成为严重危害人民健康的慢性病之一。糖尿病脑病（diabetic encephalopathy，DE）是患者处在长期高糖状态下导致中枢神经系统的正常生理结构和功能遭受破坏，神经电生理和影像学出现异常改变的一种由DM 引起的神经系统并发症。具体表现为不同程度的认知功能障碍包括学习、空间和记忆能力减退、健忘，严重者可进展至不可逆性痴呆，对患者的预后产生不良影响［1］。现尚无针对DE 的西医诊疗方案，而中医通过辨证论治，以滋益固肾、活血化瘀、化痰开窍的治疗原则在改善DE 患者症状方面取得良好的临床效果。《血证论》记载：“瘀血发渴者，血府逐瘀汤亦主之。”血府逐瘀汤出自清代王清任《医林改错》，是中医常用理血经方之一，具有活血化瘀、行气通络之效。基础研究显示［2］该方所包含的活血化瘀中药通过多角度、多层面、多靶点改善血液流变学和微循环障碍，减轻氧化应激和炎症反应，可一定程度延缓DE 恶化。经查阅文献发现目前尚无以血府逐瘀汤为基本治疗方案治疗DE 的Meta 分析。本研究以中医理论为基础，以血府逐瘀汤为主要方案对治疗DE的临床研究和临床相关结局指标进行客观地评价，旨在为今后临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究者按照制定的检索策略采用主题词与自由词相结合的方式分别进行计算机检索和手工检索。计算机检索中文关键词为“糖尿病脑病”、“消渴”、“脑病”、“血府逐瘀”，英文关键词为“Diabetic encephalopathy”、“Chinese Medicine”、“Xuefu⁃zhuyu”、“Xue fu zhu yu”、“Xuefu zhuyu”、“XFZY”进行 匹 配，检 索Pub Med、Web of Science、The Co⁃chrane Library、知 网（CNKI）、万 方（WF）、维 普（VIP）及生物医学文献数据库（CBM）自2000 年1月～2020 年4 月收载的文献，并追溯纳入文献所引用的参考文献。手工检索中英文有关血府逐瘀汤治疗DE 研究的相关文献，避免漏检。

1.2 方法

1.2.1 纳入标准 （1）研究对象：年龄、性别、人种不限，需符合世界公认糖尿病诊断标准［3］，并在此基础上存在认知功能障碍、脑功能减退或损害等表现；（2）干预措施：对照组接受西药干预以及常规治疗，包括合理膳食、运动和保持愉悦心情。实验组在对照组基础上接受血府逐瘀汤治疗，对药物加减、剂型、剂量无特殊要求。（3）结局指标：临床有效率、神经功能缺损程度评分、中医证候积分、生活能力评分和血糖（包括空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白）。（4）研究类型：采用随机对照以及半随机对照实验的中、英文文献。

1.2.2 排除标准 （1）综述、动物实验、评述、病例报告、源于会议的文献；（2）实验设计存在缺陷、缺乏完整结局指标或结局指标不规范，不适合用于Meta 分析的文献；（3）其他因素引起脑功能损伤；（4）重复发表的文献只选取1 篇。

1.3 资料提取与质量评价

两名研究者分别阅读全文，对文献进行检索、筛选，应用Microsoft Excel 2019 核查录入制成表格。按照Cochrane 系统评价手册进行风险质量评价，内容包括：随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告的研究结果以及其他偏倚来源，将最终的结果分为“低风险”、“不清楚”、“高风险”三个等级。质量评价由两名研究者独立进行，如有意见分歧经讨论解决。

1.4 统计学处理

运用Rev man 5.3 软件进行数据分析，二分类资料采用比值比（OR）和95%CI 表示，连续性资料采用均数差（Mean Difference，MD）表示。对研究的异质性分析应用Chi2检验分析（P=0.05），若P＞0.1，I2＜50%，则认为各研究间不具有统计学异质性，采用Fixed 模型；若P≤0.01，I2＞50%，则认为各研究间存在统计学异质性，采用Random 模型。通过漏斗图进行发表偏倚检测。将质量较差的文献从分析中剔除，通过敏感性分析检验其对异质性的影响和效应量的变化，以此考察检验结果的稳健性。根据纳入研究服药疗程的差异分成两组进行亚组分析，以期降低各项研究间的异质性。

2 结果

2.1 文献检索结果

经初步筛选获得文献597 篇，剔除重复发表、综述、经验总结、病例报告、结局指标不完善的文献，最终纳入11 篇文献［4-14］，共有838 例患者，其中实验组423 例，对照组415 例。由于外文文献是以单味中药进行动物实验研究，予以排除，故本次Meta 分析均采用中文文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献检索及筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature selection

2.2 一般情况与质量评价

对于随机分配：所有纳入文献共有9 项研究提及随机分组，其中2 项研究按照随机数字表法分组，1 项研究按照患者入院单双号进行随机分组。其余研究未给出具体随机分配方法。对于分配方案的隐藏、是否使用盲法：所纳入研究均未提及具体的方案，故无法进行系统评价。对于结果数据的完整性：所纳入文献结局指标数据报道完整，未出现选择性报告结果。共有2 项研究提及不良反应，其中1 项研究［6］提及2 例实验组患者出现病情恶化，1 项研究［11］明确指出1 例患者存在恶心、面色潮红的情况，其余各项研究提及不良反应。纳入文献基本情况见表1，偏倚风险评估见图2、3。

表1 纳入文献基本情况Tab 1 Basic information of included literatures

图2 纳入研究产生偏倚风险评估图Fig 2 The assessment of bias of the included studies

图3 纳入研究产生偏倚风险总结图Fig 3 Summeries of bias of the included studies

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 结局指标分析结果

2.3.1.1 有效率 共有9 篇文献［4-6，8-12，14］报告了运用血府逐瘀汤治疗DE 的有效率，共涉及727 例患者。异质性检验提示各项研究结果间无异质性（P=0.86，I2=0%），故采用Fixed 模型进行合并。实验组较对照组在临床有效率方面差异存在统计学意义［OR=3.71，95%CI（2.42，5.70），P＜0.000 01］。这表明在常规治疗基础上加用血府逐瘀汤治疗DE的临床疗效明显优于单纯西药治疗。漏斗图分析结果显示较为对称，分布集中于上方，提示未显示明显的发表性偏倚。见图4、5。

2.3.1.2 神经功能缺损程度评分 共有7 篇文献［4，7-11，14］纳入神经功能缺损程度评分，共涉及519 例患者。敏感性分析显示，1 篇文献［4］对合并的效应量有显著影响，将其剔除后再次行异质性检验，结果显示各项研究结果间不存在异质性（P=0.09，I2=48%），故采用Fixed 模型进行合并。经合并效应量后，相较于对照组，实验组的神经功能缺损程度评分更低，差异存在统计学意义［MD=−4.52，95%CI（−5.10，−3.94），P＜0.000 01］。见图6。

2.3.1.3 空腹血糖 共有7 篇文献［4-6，8，11-13］纳入空腹血糖，共涉及558 例患者。异质性检验提示各项研究结果间存在异质性（P=0.000 01，I2=87%），故采用Random 模型进行合并。经合并效应量后，相较于对照组，实验组更有效地控制空腹血糖水平，差异有统计学意义［MD=-1.05，95%CI（−1.51，−0.59），P＜0.000 01］。见图7。

2.3.1.4 餐后2 h 血 糖 共有5 篇文献［6，8，11-13］纳入空腹血糖，共涉及385 例患者。异质性检验提示各项研究结果间存在异质性（P=0.01，I2=68%），故采用Random 模型进行合并。经合并效应量后，相较于对照组，实验组更有效控制餐后2 h 血糖水平，差异 存 在 统 计 学 意 义［MD=-1.31，95%CI［-1.94，-0.69］，P＜0.000 01］。见图8。

图4 血府逐瘀汤治疗DE 临床有效率比较Fig 4 Forest plot of clinical effectiveness of Xuefu Zhuyu decoction in treating diabetic encephalopathy

图5 血府逐瘀汤治疗DE 的临床有效率比较漏斗图Fig 5 Funnel plot of clinical effectiveness of Xuefu Zhuyu de⁃coction in treating diabetic encephalopathy

2.3.1.5 糖化血红蛋白 共有2篇文献［13，6］纳入空腹血糖，共涉及121例患者。异质性检验提示各项研究结果间不存在异质性（P=0.24＞0.1，I2=26%），故采用Fixed模型进行合并。经合并效应量后，相较于对照组，实验组更有效降低糖化血红蛋白水平，差异存在统计学意 义［MD= −0.94，95%CI（−1.15，−0.72），P＜0.000 01］。见图9。

2.3.1.6 中医证候积分 共有2篇文献［9，13］纳入中医证候积分，共涉及111例患者。异质性检验提示各项研究结果间不存在异质性（P=0.4，I2=0%），故采用Fixed模型进行合并。经合并效应量后，相较于对照组，实验组中医证候积分更低，差异有统计学意义［MD=−2.44，95%CI（−3.82，−1.06），P=0.000 5］。见图10。

图6 血府逐瘀汤治疗DE 的神经功能缺损评分比较Fig 6 Forest plot of clinical effectiveness of Xuefu Zhuyu decoction in treating neurological deficits in diabetic encephalopathy

图7 血府逐瘀汤治疗DE 空腹血糖比较Fig 7 Forest plot of clinical effectiveness of Xuefu Zhuyu decoction in reducing fasting blood glucose level

图8 血府逐瘀汤治疗DE 餐后2 小时血糖比较Fig 8 Forest plot of clinical effectiveness of Xuefu Zhuyu decoction in reducing 2⁃hour post⁃meal blood glucose level

图9 血府逐瘀汤治疗DE 糖化血红蛋白比较Fig 9 Forest plot of clinical effectiveness of Xuefu Zhuyu decoction in reducing glycosylated hemoglobin

图10 血府逐瘀汤治疗糖尿病脑病中医症候积分比较Fig 10 Forest plot of TCM symptom score of Xuefu Zhuyu decoction in treating diabetic encephalopathy

2.3.1.7 生活能力评分 共有2 篇文献［9，14］纳入生活能力评分，共涉及130 例患者。异质性检验提示各项研究结果间不存在异质性（P=0.39，I2=0%），故采用Fixed 模型进行合并。经合并效应量后，相较于对照组，实验组更有效提升生活能力评分，差异 有 统 计 学 意 义［MD=12.79，95%CI（8.79，16.79），P＜0.000 01］。见图11。

图11 血府逐瘀汤治疗DE 生活能力评分比较Fig 11 Forest plot of vitality score of Xuefu Zhuyu decoction in treating diabetic encephalopathy

2.3.2 血府逐瘀汤服用疗程亚组分析 根据服用血府逐瘀汤的疗程长短进行亚组分析，以3 周作为时间截点将研究分为第一组（服药时间≤3 周）和第二组（服药时间＞3 周）。第一组共纳入5 篇文献［8-11，14］，异质性检验提示各项研究间不存在异质性（P=0.97，I2=0%），经合并效应量后［OR=5.09，95%CI（2.58，10.04），P＜0.000 01］，表明实验组与对照组在服药时间3 周后疗效比较差异有统计学意义。第二组共纳入2 篇文献［4，5］，异质性检验提示各研究间不存在异质性（P=0.73，I2=0%），经合并效应量后OR=2.04，95%CI（0.93，4.51），P=0.08，表明实验组与对照组在服药时间4 周后疗效比较差异无统计学意义，见图12。

图12 血府逐瘀方不同服药疗程的有效率比较Fig 12 Forest plot of treatment courses of Xuefu Zhuyu decoction in treating diabetic encephalopathy

3 讨论

中医学对DE 无专门病名记载，常将其归入“消渴”、“呆病”范畴，是由DM 进一步发展损伤脑髓清窍而发。其病位在脑，与脾、肾关系密切。消渴患者或因常食肥甘滋腻之品，日久耗伤脾胃无以运化水谷精微，痰浊内生蒙蔽清窍。又或因阴伤津亏、气虚无力、寒凝血滞、血热互结，气血运行失常，血行不畅瘀滞脉络［15］。瘀血作为重要致病因素和病理产物贯穿疾病始终。目前DE 机制尚不明确，现代研究［16］认为其与糖脂代谢异常、胰岛素作用紊乱、炎症反应、过度氧化应激以及Tau 蛋白异常磷酸化相关。西医常规治疗包括运动和饮食干预、改善小血管循环、营养脑部神经、降糖、降脂等，暂未有规范的诊疗方案。通过中医辨证论治以活血化瘀通络、益气补肾固髓为治疗大纲，在DE 防治领域存在一定优势。《素问·至真要大论》记载：“疏其血气，令其调达，而致和平。”提出化瘀疏通经络，调和气血阴阳是治疗疾病的中医理论基础。王清任认为活血化瘀法“能使周身之气通而不滞，血活而不瘀，气通血活，何患疾病不除”。血府逐瘀汤有“活血化瘀第一方”之称，方中以桃仁、红花为君药活血祛瘀生新；赤芍、川芎、牛膝为臣，助君药活血行气导瘀；生地清热益阴，当归养血活血，桔梗载药上达，枳壳宽胸行气，柴胡理气消滞共为佐药；甘草调和诸药。全方气血并调，养活同施，升降兼顾，以行活血化瘀之功而不伤阴耗血。

Meta 分析结果表明：与单纯西药常规治疗相比，配合运用血府逐瘀汤可显著提高有效率及安全性，可有效降低患者神经功能缺损程度评分和中医证候积分，控制患者空腹血糖、餐后2 h 血糖和糖化血红蛋白水平，提高患者生活能力评分，是一种安全有效的治疗DE 的中医经方。用药疗程方面以服药3 周的疗效最佳，可一定程度减轻患者的经济负担。现代药理研究［17］表明血府逐瘀汤通过上调机体内的NO/NOS 体系，抑制过度氧化应激，修复内皮细胞损伤，调控组织微循环和血流量。通过对中医经方辨证加减联合西药常规治疗可有效延缓DE的进程，为今后临床防治疾病提供了思路和参考。

但研究存在以下不足：（1）所纳入的文献质量普遍不高，缺乏英文文献纳入，病例数相对较少，对结果的可信度造成一定影响；（2）对具体随机方法、分配方式的隐藏、研究者和受试者是否施盲、是否存在失访或脱落的情况均未提及；（3）纳入的文献数量不足以按照剂型、剂量和对照干预药物进行亚组分析；（4）纳入的文献中有仅2 项研究提及不良反应，无法确定不良反应事件的潜在来源，中药治疗DE 是否存在不良反应还需临床进一步实践验证。因此，本研究结论还不能作为循证医学的有力证据，仍需更多严格设计、大样本、高质量的随机对照临床试验数据进一步支持。