从胰岛素抵抗角度探讨脾与肠道菌群紊乱的相关性

曹振华，苏润泽

山西中医药大学，山西 晋中 030600

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是指靶组织、靶细胞对胰岛素的敏感性下降，从而诱使胰岛β细胞代偿性分泌更多的胰岛素来完成应有生命代谢的病症。机体长期处于高胰岛素血症状态下会损伤血管内皮细胞和平滑肌细胞，同时也会引起心肌能量代谢紊乱，由此引发血脂异常、动脉粥样硬化、高血压以及心脏功能和结构的改变等一系列心脑血管疾病[1]。

研究发现，大多数2型糖尿病患者都与肥胖有关，肥胖患者占2型糖尿病患者的80%～90%[2]，其中心病机为IR。IR已被公认为是肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的始动因素[3]，以往现代医学多从慢性炎性反应、内质网应激、氧化应激、线粒体损伤、肾素-血管紧张素系统过度激活的角度来研究IR[4]，而近年来发现，肠道菌群紊乱也会导致IR[5]。中医学则多从脾的功能角度研究IR的发病机制，认为脾不散精，胃热亢盛为IR病机。故笔者将从IR角度探讨脾与肠道菌群紊乱的相关性。

1 从脾的功能角度研究IR

IR所致疾病大多由自身基因因素和环境因素共同影响，而环境因素如恣食膏粱厚味、少动为其发病的主要原因。中医认为脾主运化、主升清、主散精、主统血，为后天之本、气血生化之源。《素问·经脉别论》言：“食入于胃……淫精于脉”“饮入于胃……五经并行”，指出在生理状态下，饮食水谷经过脾胃转化为水谷精微，再通过脾的转输散精、肺的宣降和肾的气化，布散全身。如果脾功能受损则如《脾胃论》所云：“百病皆由脾胃衰而生”，故多数医家从脾论治IR。岳仁宋教授[6]认为，脾散精失常，精微滞留中焦，引起内热，胃热则消谷，形成恶性循环，导致消渴，并提出“甘补、辛开、苦降”三法助脾散精。仝小林教授[7]认为，中满内热为其核心病机，中满即脾虚散精失常，精微聚于中焦，化为痰湿形成中心性肥胖；内热日久，耗伤气阴，导致消渴，从而提出在2型糖尿病的郁热虚损4个不同阶段均需要使用黄连清胃热。

中医学无“胰岛素抵抗”这一概念，但是从病因病机角度出发，可归属于“脾瘅”范畴。IR引起的2型糖尿病则可归属于“消渴”范畴。“脾瘅”一词出自于《素问·奇病论》：“有病口甘者……名曰脾瘅，此肥美之所发也。此人必数食甘美而多肥也……故其气上溢，转为消渴。”表明脾瘅的形成必与过食膏粱厚味之品有关，同时阐述了脾瘅转化为消渴的过程。《灵枢·本脏》言：“脾脆则善病消瘅”，表明脾虚会引起消渴。《黄帝内经》指出，长久过食肥美之品会造成脾的运化和散精功能受损，导致精微物质积聚中焦不能布散，引起肺、胃、肾等脏腑及四肢失于濡养，功能减退；肺津不足，失于宣降，水液直下则多尿；胃阴不足，津液不能上承则口渴多饮；肾失濡养，阴阳失调，封藏失司，则尿频、尿甜，故而形成消渴病的三消症状。精微聚于中焦，导致痰湿内蕴，引发肥胖，痰湿郁而化热，引起内热，尤其是胃热，胃热则消谷善饥，继而进食大量食物，精微不得布散，反聚中焦，形成恶性循环，五脏渐失濡养，最终导致消渴。

胰腺当归为脾的范畴[8]。它具有外分泌和内分泌的功能，外分泌指其可以分泌多种消化酶来消化饮食，形成机体所能吸收的营养物质；内分泌指其可分泌胰高血糖素来促进糖原分解和糖异生以维持血糖供应，还可分泌胰岛素来发挥降糖作用，促进靶细胞吸收利用血糖形成糖原，或者通过各种酶促反应形成蛋白质和脂质以供机体代谢所需。水谷精微中的糖类是生命活动中最为重要的能源物质，胰岛素作为机体能够吸收利用糖类的重要媒介，在水谷精微布散周身中起关键作用，当机体靶组织、靶细胞对胰岛素不敏感，产生抵抗时，水谷精微不能被机体吸收利用的这种状态与中医“脾不散精”相吻合，故中医多从脾论治IR。

2 从肠道菌群紊乱角度研究IR

近年来，关于人类肠道菌群与疾病之间的作用机制成为了研究热点，肠道菌群被视为人类的一大“器官”参与了机体的诸多生命代谢活动[9]。人一出生，菌群就开始定植于肠道中，需氧菌逐渐消耗肠道中的氧从而营造出无氧环境有利于厌氧菌的定植，最终以专性厌氧菌为主形成肠道菌群稳态。肠道菌群大致可分为：益生菌、机会致病菌和有害菌三类，其门类众多，可分为厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门等，其中厚壁菌门与拟杆菌门为优势菌群，占总菌的90%。肠道菌群以一种独特的组成比例和定植部位形成了肠道菌群之间的动态平衡，以此来维护正常的生命代谢活动。

肠道菌群可通过各种细菌酶来分解并利用人类自身不能消化的营养物质从而获得能量，同时也可以帮助宿主吸收这部分能量。肠道菌群还有抑制有害菌的定植、维护肠道屏障、增强机体免疫力以及抗肿瘤的作用[10]，这种互利共生的关系保证了人类的正常生命代谢活动。然而一旦菌群发生失调，菌群含量变化或菌群发生移位就会引起疾病的发生，如代谢性疾病、免疫系统疾病、肿瘤疾病和消化系统疾病等[11-12]，因此菌群之间的平衡与失调是宿主健康的关键。

大量研究表明，肠道菌群紊乱可以引起IR。Turnbaugh等[13]研究发现，无菌小鼠的饮食量比常规小鼠多29%，但体脂含量却比后者低40%。Backhed等[14]通过移植常规小鼠的肠道菌群给无菌小鼠后发现其体脂含量明显增加，表明肠道菌群能够帮助机体吸收更多的能量。而多项研究指出，宿主菌群门类结构的改变对肠道吸收能量有较大影响。Chang[15]研究发现，高脂饮食喂养的小鼠肠道菌群中厚壁菌门/拟杆菌门的值相对于正常饮食的小鼠明显升高，而后分别将两种饮食的小鼠粪便移植给高脂饮食的无菌小鼠，发现移植了高脂饮食小鼠粪便的小鼠体质量和脂肪重量与后者相比显著增加，表明厚壁菌门/拟杆菌门的值升高更有利于机体对能量的吸收。临床研究发现，肥胖患者肠道菌群中厚壁菌门/拟杆菌门的值相对于正常人偏高，通过节制饮食后明显改善[16]，推测高糖高脂饮食引起肠道菌内厚壁菌门/拟杆菌门的值升高，促使机体吸收过量的能量、循环中的大量糖类，致脂质代谢异常，释放过量的活性氧簇，活性氧簇可以引起氧化应激，阻断多种胰岛素信号传导途径，从而引起IR[17]。

肠道菌群紊乱所致IR的机制颇为复杂，仅从菌群门类结构改变的角度研究IR并不能阐述菌群紊乱导致IR的具体机制。因此多数学者从分子水平研究菌群代谢产物短链脂肪酸以及肠道屏障受损引起IR的机制。

肠道菌群可以利用宿主未能消化的碳水化合物分解成多种短链脂肪酸，大致可分为：丙酸盐、丁酸盐以及乙酸盐。短链脂肪酸不仅能为菌群提供能量，同时也可以对宿主的多种代谢活动产生影响。研究发现[18]，2型糖尿病患者肠道内丁酸盐的菌群丰度降低并伴有肠道炎症以及IR。研究认为，丁酸盐可促进肠黏膜L细胞分泌胰高血糖素样肽-1，胰高血糖素样肽-1能促进胰岛β细胞增殖并释放胰岛素，且与脂肪细胞内的该受体结合改善IR；丁酸盐还可保护肠道屏障，促进肠道屏障的修复，抑制肠上皮细胞产生肿瘤坏死因子-α，从而抑制炎性反应[19]。Perry等[20]研究发现，高热量饮食会导致小鼠肠道内乙酸盐生成增加，而乙酸盐可能是肠道菌群-脑-胰岛β细胞轴调控的信号分子，能够刺激副交感神经系统，诱使胰岛β细胞分泌胰岛素，同时促进胃饥饿素释放，引起饥饿感，继而导致机体进食增加，吸收更多的能量，引起IR，揭示了肠道菌群与脑直接交流的信号通路。

肠道黏膜上皮细胞作为肠道屏障，有吸收营养物质和抑制有毒物质入血的重要作用。它的完整性需要多种代谢活动共同作用，如杯状细胞分泌黏液抑制有害菌入侵、上皮细胞与细胞之间紧密的连接抑制有害物质的浸入等。如果肠道屏障受损，通透性升高，则会致肠道内容物入血，引起免疫炎性反应，造成疾病发生。益生菌作为一种活性非病原体，能够保护肠道屏障，竞争性增殖，抑制有害菌在黏膜的定植，产生多种短链脂肪酸，参与免疫调节，抑制炎性反应，从而维护肠道稳态[21]。而高糖高脂饮食下，肠道内益生菌比例降低的同时，含有脂多糖的革兰氏阴性菌大量增殖占位，使肠道屏障受损，肠黏膜通透性升高，促使脂多糖入血，脂多糖通过巨噬细胞表面的CD14分子识别后激活Toll样受体4，继而激活核转录因子-κB引起免疫应答，释放肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等引起慢性炎性反应，损伤胰岛β细胞同时影响多种胰岛素信号转导通路造成IR[22]。

3 脾与肠道菌群紊乱

中医学中并无“肠道菌群”的记载，但是采用正常人的排泄物来治疗疾病有较多论述，如《肘后备急方》中使用粪汁治疗温病。通过菌群移植的方法把正常人的菌群移植给患者，使患者的菌群恢复稳态以治疗疾病。这种恢复肠道菌群稳态的方法体现了中医阴阳平衡理论，也为中医从肠道菌群角度治疗IR提供了借鉴。

长期大量高热量饮食导致肠道菌群有选择性地增殖，使得厚壁菌门/拟杆菌门的值逐步升高，从而更有利于机体吸收能量。大量的糖类、脂质进入循环后不能被吸收利用导致异常代谢，产生过量的乳酸和酮体使机体出现一派热象。中医则认为，大量精微物质聚于中焦不得布散，蕴而成痰，郁而化热，胃热则消谷善饥，继而吸收更多的能量。因此厚壁菌门/拟杆菌门的值升高可能是形成中医“胃热，消谷善饥”的一个诱因。黄连作为清热药治疗2型糖尿病有较好的作用，《名医别录》指出黄连可以清诸热，尤其是胃热，热消则进食减少，散精功能恢复。黄连素作为黄连的主要成分，可抑制厚壁菌门的生长，促进拟杆菌门的增殖[23]。因此，可以认为厚壁菌门/拟杆菌门的值降低与清除胃热有相似之处。

研究发现，通过扶植益生菌生长可修复肠道屏障，降低通透性，改善IR[24]。多项研究发现，补益健脾类中药可有效改善肠道菌群结构，提高益生菌比例，提升胰岛素敏感性[25]。四君子汤和参苓白术散均可以升高肠道益生菌水平，恢复肠道稳态[26]，说明了补益健脾法治疗IR具有一定合理性。

4 小结

从脾的功能角度研究IR，其核心病机为脾不散精，胃热亢盛；从肠道菌群角度研究IR，其病理机制为机体长期摄入高热量食物，导致肠道内厚壁菌门/拟杆菌门值升高、乙酸盐含量增加、益生菌比例降低和丁酸盐含量减少以及肠道屏障受损。中医采用清除胃热和补益健脾的治法可改善肠道菌群结构，有效提高胰岛素敏感性，说明了清除胃热和补益健脾的治法对治疗肠道菌群紊乱所致的IR具有一定疗效。但是对于肠道菌群、菌门之间比例是否改变、菌群是否发生移位、移行到哪些部位从而引发IR的研究鲜有报道，需要更多的实验研究来发现肠道菌群紊乱所致IR的机制以及脾与IR的关系。