天香丹治疗秽浊痰阻型冠状动脉粥样硬化性心脏病*

陈淼，张华，王晓旭，程向前，安冬青，3

1.新疆医科大学第四临床医学院，新疆 乌鲁木齐 830011；2.新疆医科大学，新疆 乌鲁木齐 830011；3.新疆名医名方与特色方剂学实验室，新疆 乌鲁木齐 830011

近年来，冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）发病率呈递增趋势，且发病年龄趋于年轻化，发病因素及临床症状多样，在我国心血管相关疾病致死率中占据首位［1］。冠心病属中医学“胸痹”“心痛”等范畴，现代中医学者对冠心病的研究也取得了众多成果。安冬青教授在总结前人临床治疗冠心病经验方的基础上，研发了中药复方制剂天香丹。天香丹方以通补开泄法为理论依据研制而成，治疗秽浊痰阻型冠心病效果颇佳，现综述如下。

1 天香丹概述

天香丹由红景天、丹参、新塔花、降香等药物组成，是经过提取、浓缩、干燥等工艺制作的中成药，主要功效为化痰散结、和血通络、益气补虚。天香丹中红景天为君药，具有补益心气、活血通脉之功效，主要有效成分为红景天苷，能有效抗动脉粥样硬化、改善血管内皮功能、保护心肌；丹参为臣药，具有通经活血、清心除烦的功效，有效成分酚酸类和丹参酮类有抗血小板聚集、调节血脂的作用；维吾尔药芳香新塔花味甘、性辛凉，能强心利尿、化痰散结，活性成分为黄酮类化合物，可保护心肌，具有抗心肌缺氧作用［2］；降香辛温芳香，能降气辟秽，用于秽浊内阻之证，二药共为佐使。多项研究表明，天香丹治疗秽浊痰阻型冠心病疗效显著。

2 秽浊痰阻型冠心病概述

冠心病归属中医学“胸痹”“心痛”等范畴，主要症状为胸痛彻背、背痛彻心、喘息不能平卧、气短等。《金匮要略》谓其病机为“阳微阴弦”；胸痹之痰浊秽阻证的临床症状主要为胸痛胸闷、心悸、气短、脘腹胀满、困倦纳呆、口中黏腻秽气、大便秘结不爽等，舌暗苔厚腻，脉象濡滑、涩。因地理环境及生活习惯，新疆维吾尔自治区的冠心病患者多出现以上症状。一项纳入249例的横断面研究显示，新疆维吾尔自治区冠心病多属秽浊痰阻证，且累及冠状动脉多支血管病变［3］。

3 天香丹治疗秽浊痰阻型冠心病作用机制

3.1 血管因素相关性研究血管内皮细胞损伤或功能减退引起的血管活性物质的变化与冠心病的发生发展密切相关［4］。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种促血管新生因子，可有效刺激冠心病患者心肌缺血处侧支循环建立，对改善冠状动脉血流动力学、减少心肌梗死灶面积、降低冠状动脉事件致死率具有积极意义［5－6］。安冬青等［7］在一项随机对照临床研究中，将99例冠心病患者随机分为口服天香丹药物组及其他药物干预组，结果发现，口服天香丹药物组患者血清VEGF、一氧化氮（nitric oxide，NO）及一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）含量明显高于其他药物干预组，心绞痛发作频率及疼痛发作持续时间也明显降低，表明天香丹可以通过刺激VEGF、NO、NOS等血管保护性因子而扩张冠状动脉，诱导血管内皮细胞向冠状动脉损伤处迁移和增殖，改善血管生成并增加其血流量，从而改善心肌缺血缺氧状态。庞辉群等［8］在一项纳入520例稳定性冠心病患者的大样本量随机临床试验中也得到类似结论。

此外，相关研究也证明了天香丹具有降低冠状动脉阻力达到扩张血管的作用，其机制在于调控前列环素的扩血管效应和血栓素A2的缩血管效应［9－10］，从而使血管线性张力达到平衡状态维持正常的冠脉血流量［11］。NO与内皮素（endothelins，ET）失衡是血管内皮损伤的显著特点，也是冠心病的主要诱因［12－13］。天香丹对心肌缺血大鼠体内的NO、ET水平具有平衡作用［14］，并可有效抑制血小板聚集、血栓生成、血管平滑肌增生，能明显改善缺血缺氧状态下内皮细胞及心肌细胞所处的微环境［15］，实验结果与张焱等［16］在临床实践中所观察到的相吻合。高剂量天香丹可通过改善血清中谷胱甘肽过氧化物酶等相关氧自由基而达到预防心肌缺血复灌损伤的功效，明显改善心肌缺血大鼠的心肌梗死面积和心电图ST段缺血性改变，表明预防性口服天香丹与冠脉搭桥、溶栓术等心脏介入性外科治疗具有协同治疗作用［17］，这一观点在相关临床实验中也得到进一步验证［18－20］。

3.2 炎症因素相关性研究动脉粥样硬化性改变（atherosclerosis，AS）是冠心病的病理基础，AS也被称为是一种炎症反应性病变，各种炎症细胞和炎症因子都广泛参与AS的发生发展［21］。孙龙飞等［22］在临床研究中发现，天香丹干预组患者血清中炎性因子白细胞介素 －1β（interleukin－1β，IL－1β）和肿瘤坏死因子 －α（tumor necrosis factor，TNF－α）表达水平较干预前明显降低，且明显低于对照组，同时心绞痛症状缓解率达到81.63%，明显高于对照组的60.42%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。中性粒细胞和单核细胞黏附血管内皮细胞产生氧自由基和活性物质是导致冠心病症状加重的原因之一，杨建梅等［23］通过临床研究发现，给予天香丹治疗后，患者血清中可溶性细胞间黏附分子－1（Soluble intercellular adhesion molecules－1，sICAM－1）和可溶性血管细胞黏附分子－1（soluble vascular cellular adhesion molecule－1，sVCAM－1）表达水平较对照组显著降低，阻断了炎性细胞向AS斑块浸润的途径。不稳定性心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）患者AS斑块内巨噬细胞、单核细胞等炎症细胞较稳定性心绞痛更丰富，意味着炎症反应在冠心病恶化过程中更为重要。临床研究发现，与西药组相比，西药＋天香丹组UAP患者血清中超敏C反应蛋白（Hypersensitive c－reactive protein，Hs－CRP）和基质金属蛋白酶 －2（matrix metalloproteinase，MMP－2）炎症指标明显低于西药组，对稳定AS斑块具有积极作用［24］。相对于西药，中医药的优势还在于可依据辨证论治原则选方配伍的同时结合外治疗法。如冉亚军等［25］采用足浴天香丹治疗冠心病，结果显示，足浴疗法有助于药物离子透过皮肤、穴位等直接吸收，经经络传导后在体内发挥生物效应，可有效抑制慢性心绞痛患者血清中TNF－α、白细胞介素 －6（Interleukin－6，IL－6）、人干扰素 －γ（interferon，INF－γ）等炎性因子的产生。

有研究发现，天香丹主要是通过抑制NF－κB信号通路磷酸化水平而使介导炎症反应的炎性因子IL－1β、TNF－α下调，从而发挥抗AS的效能［26］。除IL－1β、TNF－α外，天香丹对IL－6和白细胞介素－10（Interleukin－10，IL－10）也具有调控作用［26－28］。基质金属蛋白酶 －9（matrix metalloproteinase，MMP－9）是一种具有降解细胞外基质和弹力纤维功能的明胶酶，AS斑块内的巨噬细胞可分泌MMP－9，胞外基质和弹力纤维的过量降解易导致粥样斑块纤维帽破裂而增加血管堵塞等冠脉事件的发生率［29－30］。研究发现，天香丹可以通过刺激基质金属蛋白酶抑制剂的生成来限制MMP－9的降解，介导toll样受体4（toll－like receptor 4，TLR 4）、核因子－κB信号通路来抑制炎症反应，有利于AS斑块的稳定［31－32］。

3.3 脂质代谢相关因素分析脂质代谢紊乱与冠心病发病机制密切相关，是AS斑块产生的独立危险因素［33］。脂质代谢紊乱属于中医学“血浊”范畴，病机为本虚标实。天香丹的“通补开泄”之法既可补正虚之本，又兼顾气滞、血瘀、痰浊之标，是临床上预防及治疗脂质代谢异常之良剂。刘伟等［34］通过临床研究观察到，西医标准化药物加天香丹观察组患者治疗3个月后总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL－C）较治疗前明显降低，心绞痛发作情况明显改善。冠心病后心肌缺血缺氧引起脂质过氧化损伤是最常见的病理改变，抑制氧自由基的产生可有效防止这一病变过程［35］。临床研究表明，天香丹可以通过刺激超氧化物歧化酶（superoxide diamutase，SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH－Px）的生成而清除内源性氧自由基，从而抑制脂质过氧化产物丙二醛（malondialdehyde，MDA）及糖无氧酵解产物乳酸的生成，有助于延缓心肌缺血的病程进展［36］。

相关研究进一步证明［37］，天香丹可有效减低ApoE（－／－）小鼠血清中低密度脂蛋白及三酰甘油水平，形态学观察发现，天香丹干预组冠状动脉中膜泡沫细胞、胆固醇结晶、脂滴数量明显低于对照组，并提出天香丹中可能含有HMG－CoA还原酶抑制剂的观点［38］。

3.4 心功能相关性分析应变率（strainRate，sR）和应变率显像是一项借助于超声影像技术来显示心肌缺血时各心肌节段变化特点的监测指标［39］，临床上常用于分析和评价冠心病心肌缺血及心肌梗死的严重程度，指标越高说明心肌节段局部舒缩功能越强。郑静［40］研究发现，口服天香丹治疗1个月后，冠心病患者在不同时相下ST－T改变心肌节段（537节段）sR及ST－T正常心肌节段（354节段）sR均显著高于治疗前，说明天香丹对缓解心肌缺血，改善心肌收缩、舒张功能具有显著疗效。此外，尚有部分临床研究证明了冠心病患者口服天香丹后，临床症状和心电图均有所改善［16，22－23］。

安冬青［41］发现给予麻醉犬高剂量天香丹干预后，麻醉犬左心室收缩压（left ventricular systolic pressure，LVSP）和左心室舒张末压（left ventricular end－diastolic pressure，LVEDP）均出现不同程度升高，并伴有等容收缩期升高、等容舒张期下降，表明天香丹可通过调节LVSP和LVEDP来改善冠状动脉血流量。此外，能量代谢障碍是冠心病后心肌细胞基因结构表达异常的始动因素［42］，心肌细胞内线粒体及ATP酶活性的改变能够客观反映心肌细胞能量代谢情况，心肌线粒体Na＋－K＋ATP酶和Ca2＋－Mg2＋ATP酶可用作检测心肌能量代谢情况的指标［43］。相关研究发现，在给予冠心病模型大鼠天香丹治疗后，其心肌线粒体内Na＋－K＋ATP酶、Ca2＋－Mg2＋ATP酶较非干预组明显升高，表明天香丹具有恢复心肌细胞内线粒体ATP酶活性的作用，对改善心肌细胞超微结构，特别是对心肌线粒体功能的维护具有积极意义［41］。

3.5 基因组学相关因素分析相关研究表明，microRNA在AS斑块发生发展的过程中扮演着调控细胞增殖、分化、迁移及血管炎症反应或免疫应答过程的重要角色［44－45］，是冠心病诊断和药物治疗的新靶点［46］。microRNA－126是表达于血管内皮细胞的特异性微小RNA，可通过调节白细胞和血管内皮细胞间的相互作用而介导血管内皮炎症反应过程［47］。冠心病患者microRNA－126表达水平升高将引起血管内皮祖细胞损伤及斑块崩解，进而导致心血管急性事件发生［48］。郭龙龙等［49］通过临床观察发现，在给予天香丹治疗后，患者血清中microRNA－126表达水平显著低于非治疗组，间接说明天香丹可通过干预microRNA－126，进而对目标mRNA的降解及翻译过程产生干扰，达到治疗冠心病的功效。郭龙龙［50］筛选60例秽浊痰阻证型慢性稳定性心绞痛患者，在天香丹治疗28 d后抽血检测发现，除血脂明显改善外，患者血浆中microRNA－155含量明显高于治疗前及对照组，推测这可能与microRNA－155通过介导RELA（核因子－κB p65）基因调节炎性反应的靶标而抑制泡沫细胞形成和血管内皮细胞炎性反应，进一步起到抵抗AS斑块作用有关［51－52］。

4 结语

《类证治裁·胸痹》言：“胸痹，胸中阳微不运，久则阴乘阳位而为痹结也，其症胸满喘息，短气不利，痛引心背。由胸中阳气不舒，浊阴得以上逆，而阻其升降，甚则气结咳唾，胸痛彻背。”冠心病多为本虚标实之证，先治其标，后治其本，先予祛邪，再予扶正，以通为补，通补结合，兼活血化瘀、芳香温通。天香丹以“通补开泄”之法治疗“胸痹”，疗效显著。天香丹通过改善血管内皮功能、抗感染、调节血脂、稳定斑块、改善心功能等方面而发挥作用，以多靶点、多层次、多成分的优势治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病，取得显著疗效。目前，天香丹对血流动力学的影响尚不明确，且缺乏大样本量的多中心临床研究。今后，需开展高质量、大样本的随机对照研究，加强对血流动力学影响的研究，进一步阐明天香丹的作用机制，为临床应用提供更多的科学依据。