胆南星炮制方法研究进展

金贵诗，许彤

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天南星为天南星科植物天南星Arisaema erubescens（Wall.）Schott.、异叶天南星Arisaema heterophyllum Blume.或东北天南星的干燥块根[1]。胆南星（Arisaema Cum Bile），又名胆星，是天南星的炮制品，味苦，微辛凉，归肺、肝和脾经，由主料和辅料组成，主料为生天南星细粉，辅料为牛、羊或猪胆汁。胆南星长于清化热痰、息风定惊，临床多用于痰热咳喘、癫痫及急惊风等症。与同样功效的枇杷叶或贝母相比，胆南星在治疗热证的痰迷具有明显的优势，现代药理学研究显示胆南星具有镇痛、抗炎和镇静等作用，无明显的不良反应，因而在临床具有不可替代的作用[2-3]。胆南星的炮制应用已超过900年，一方面，炮制方法也随时代的延续而有沿用、发展与创新，另一方面，胆南星既有主料也有辅料，致使胆南星的品质也存在差异，如何评价或控制胆南星质量业内尚无统一的观点[4-5]。本文搜集和整理古代本草著作、《中国药典》收载的与胆南星炮制及质量相关的内容，为胆南星的研究提供文献依据。

胆南星炮制史

因历史原因，胆南星的炮制方法并不统一，大致可分为发酵法和混合法，前者多在北方流行，后者多在南方。

1 发酵制备胆南星

生天南星具有散结消肿的作用。 生天南星的毒性较大，不能直接服用。经过胆汁的炮制不仅可借助胆汁苦寒的清解将天南星的温化寒痰转为清热化痰，还可明显消除天南星的毒性，充分发挥镇静和抗惊厥的作用[6]。最早的胆南星炮制见于宋代，文献记载的炮制辅料主要为牛胆汁，北宋钱乙的弟子闫孝忠所作《小儿药证直诀》有云：“腊月酿牛胆中阴干百日”。 进一步，《圣济总录》[5]提到胆南星采用发酵制备：“黄牛胆内浸三宿焙，牛胆煮一伏时暴干”，即酿牛胆长时间阴干法与浸牛胆煮后曝干法，可能是现代人们采用发酵制胆南星的最早来源。自宋代直至民国，胆南星炮制法也逐渐被沿用及调整，有关胆南星炮制的相关报道，发酵法记录最多。发酵制胆南星应用较广的工艺为七制和九制胆南星，其中九制胆南星更为广泛，将生南星粉与净胆汁（或胆膏粉）搅拌均匀，置于温暖地方发酵1~2周，再连续蒸9天9夜，且间隔2h搅拌1次，呈黑色浸膏状，这种九制胆南星改变了胆南星的性味、功能主治。另外，也有将生南星磨粉并置于釉缸，将胆汁分次放入，首次加胆汁蒸制，第2 次加胆汁日晒夜露发酵，再行蒸制，第 3 次加入胆汁，发酵至色泽变黑，至无腥臭气即可。胆南星所以采用发酵进行炮制，原因在于胆南星经发酵后增强了消食和消痰的功效，蒸制后便于保存且干净卫生[7，8]，正如明代李时珍《本草纲目》在“天南星”项下记载“得牛胆则不燥”，明代缪希雍在《神农本草疏》所云“南星得牛胆则燥气减”。

发酵制备胆南星最关键的变量是时间，但古代本草著作在记录发酵制备胆南星的时间没有一致的标准，大致分为短期和长期两种，前者为1月至数月，后者如1年至数年或十年。支持短期炮制的证据如宋代苏颂《本草图经》记载：“置当风处，逾月，取以合凉风丸”；《小儿药证直诀》有云：“腊月酿牛胆中百日”。支持长期炮制的证据如《本草蒙筌》：“风干过年成块”；《颐生微论》记述“悬风处经年用，换胆而再经年者尤佳”；《保婴摄要》曰：“来年方可用，重制二三次者尤妙”；《药性会元》云：“收十年已上者，胜于牛黄”等等。个别医家没指出明确的时间，如李时珍在《本草纲目》记录“天南星......系悬风处干之......年久者弥佳”。即使今天，胆南星的发酵时间尚未统一，如《全国中药炮制规范》里发酵7~15d，浙江省的发酵时间为3~4d，北京发酵时间为20天，发酵2次[9]。湖南的发酵时间为1年[10]。近年来也有关于胆南星发酵时间的报道，主要集中在以下2方面，也是胆南星工艺研究的重点与难点：1）如何缩短发酵时间，但是否会因缩短发酵时间而牺牲胆南星的质量与药效，仍需更多数据证实；2）传统的重要发酵多在常温常压的条件，借助自然环境的微生物进行发酵，尤其是发酵时间较长者，难以对温度、湿度、菌种及pH等重要参数进行控制，胆南星的质量随着环境的变化而波动，质量控制多靠经验，因而可控性有限，一定程度地影响了胆南星的质量及临床疗效。

2 混合法制备胆南星

混合法制备胆南星是基于发酵基础上发展而来的，其实质是以液体发酵代替固体发酵，液体发酵较固体发酵具有较高的物质传递效率，不仅缩短了制备时间，同时因为混合蒸制法制备的胆南星微带腥气，易于保存[11，12]。最早采用混合法制备胆南星也在宋代，《太平惠民和剂局方》有云：“汤洗，焙，为末，用牛胆汁和作饼，焙干”。明代也沿用了牛胆汁混合法，《本草纲目》曰“以天南星研末，腊月取黄牯牛胆和剂。纳入胆中，系悬风处干之”。明代医家对混合法也有创新，典型表现在增加辅料，如《万病回春》有云“生姜汁浸透切片，姜汁浸炒，用一两研末，腊月黑牯牛胆将末拌匀，系悬风处吹干”，上述“生姜汁浸透”并不是切制生姜来润，而是取生姜汁浸润天南星，也是一种制天南星的方法，因此又有“滚汤姜汁拌和泡用”的说法，再用“炒”法的目的是浓缩姜汁，进一步降低天南星的毒性，该法也符合《本草纲目》在“天南星”项下所述的“得火炮则不毒”的说法，清代也延续了明代的制法，将生天南星加入其它辅料制后，再研末入牛胆，阴干。同时，清代在混合法基础上增加了酒蒸的炮制步骤，即“胆南星酒蒸七日夜”。现代胆南星的炮制工艺也在于混合法，即用研磨好的制天南星粉（细粉），辅料用净胆汁（或胆膏粉及适量水）加入到研磨好的制天南星细粉搅拌均匀，进行蒸制为主，如1988版的全国中药炮制规范[13]，2005版的安徽炮制规范，2008版的上海市中药炮制规范皆为此法[14]，该制法的胆南星极大程度上缩短了时间，而且该法炮制的胆南星还易于日常的保存，并且其因使用的胆汁较传统发酵方法少，味道上更易为广大患者所能够接受[15]。

炮制胆南星的辅料变迁

古代医家认为胆南星的重点在于胆汁，古代本草著作多记载采用牛胆汁制备胆南星，如《丹溪心法》有云“须用黄牯牛胆，腊月粉南星亲手修和，风干，隔一年用。牛胆须入三四次者佳”。牛胆汁制法由此沿用；明代 《本草纲目》记载：“造南星法，以南星生研末，腊月取黄牯牛胆汁，和剂纳入胆中，系悬风处干之，年久者弥佳”。明代晚期的医家发展了胆南星采用牛胆汁炮制方法，如《景岳全书》中的抱龙丸方的胆南星以 “九制”制得；在明代基础上，清代医家有进一步推进了牛胆汁炮制胆南星方法，使得制备更具有可操作性，如《幼幼集成》记录：“取牛胆一枚，倾出胆汁于碗内，将南星末和匀，仍复装入胆皮内，悬有风无日处使其阴干，有胆之时将前胆剖破取出，南星末仍以胆汁和匀装入悬之，能装过九胆诚为至宝任彼真正牛黄莫能及此。”

后续的本草医家又陆续增加采用羊或猪胆汁作为辅料，如《普济本事方》 中首次提到 “羊胆制”，《奇效良方》也有羊胆制胆南星的记述，但因羊胆量少见而后世应用也较少。《中药炮炙经验集成》书中描述可加猪胆汁炮制胆南星，因猪胆汁价廉易得，市售胆南星以猪胆汁所制的明显多于以羊胆制。《中国药典》[16]1977 年版首次收载胆南星，并把牛胆汁、羊胆汁、猪胆汁同时收载作为制作胆南星的炮制辅料，至2020版《中国药典》[17]也延续了羊或猪胆汁炮制胆南星。牛、羊及猪胆汁均有与胆南星炮制的古籍记载，但三种胆汁的性味、性能、功用及所含化学成分均有所不同[18-20]，因而天南星炮制时，应选择哪一种胆汁可最大程度地对天南星的功效起到协同增效或减毒的作用，是否符合临床治疗的要求，仍需深入研究[21]。

另外，胆汁与南星粉的比例或是否存在胆汁过量也一直没有统一观点[22]。一种观点认为胆汁为重，天南星仅用于收集胆汁，如清代汪绂《医林纂要探源》记载：“胆南星......入黑牛胆中，风干取出，复入鲜牛胆中，如此七次，色黄黑滋润”胆汁在胆南星的中比例较高。这种反复在南星中添加胆汁的制法在于将功效近似牛黄，如清代顾元交在《本草汇笺》有云“《本草》言其功如牛黄者，即胆汁之精华耳”。甚至有医家将牛胆的染色作为评价天南星的标准，如曹炳章在《增订伪药条辨》记载 “至次年将皮剥去，再研细，用新腊牛胆同前制法，曾手制至三年，其色犹黄白，至九年才褐色耳”。另外一种观点批评过度添加胆汁的胆南星因过于苦寒，有害无益，甚至有太高物价的嫌疑，因而不宜用于临床，如清代许豫和在《小儿诸热辨》有言：“天南星味辛而性燥猛，虑其过，故以胆汁之苦寒抑之。”清代陈修园在《医学三字经》写下：“胆南星，寒腻大伤胃气，且能引痰入于心包、肝、胆，以成痼疾。制一二次者力尚轻，若九制则为害愈酷”。胆汁是否过度添加一定程度还取决与胆南星的功效重在熄风定惊还是清热化痰，如是前者，则重天南星，如是后者，则重胆汁。因而胆汁不再是单纯的发酵辅料而是可以影响南星的理化性质，可以改变南星的性味。

胆南星质量标准的研究

受限于科学的研究手段，传统的本草著作多研究胆南星的炮制，少有在胆南星的质量进行探讨[23-25]。自1977 年至现行版《中国药典》均将胆南星按独立品种列项，但收载的质量标准只有性状、显微与理化鉴别，并没有明显的改进，难以全面反映或控制胆南星的质量。胆南星质量评价存在难度，原因有两大方面[26-30]，一方面，胆南星在炮制过程中发生了复杂的化学变化，如胆南星的发酵可将胆汁中的结合型胆汁酸类成分断链分解转化为游离型胆汁酸，混合法制胆南星多含有大量的结合型胆汁酸类成分；另一方面，胆南星的炮制尚未完全统一，尽管1988年的《全国中药炮制规范》[31]收载了胆南星的两种制法，继承了古法的发酵法与混合法，在制法也进一步细化，量化了天南星与胆汁的投料比、发酵/蒸制时间及发酵/蒸制次数，但全国各地仍有不同的制法。

尽管困难重重，但国内的学者陆续开展了胆南星质量研究，从检查项目看，建议增加灰分及黄曲霉素的检查，其中灰分检查可鉴别药品中的泥沙等杂质，限定黄曲霉素含量可确保发酵法胆南星的安全性。从鉴别项目看，大多数研究推荐采用薄层色谱鉴定胆南星中胆汁的成分，如贲永光等[32]以环己烷-乙酸乙酯-冰醋酸为薄层色谱展开剂鉴别胆南星的成分，张超[33]以异辛烷-乙醚-冰醋酸-正丁醇-水为展开剂鉴别胆南星的胆酸、猪去氧胆酸和鹅去氧胆酸等成分。从含量检测项目看，万军等[34]采用紫外分光光度法测定胆南星中总胆酸含量；李先端等[35]采用HPLC蒸发光散射法测定胆南星中的胆酸；赫炎等[36]采用HPLC-ELSD法测定了发酵法与混合法得到的胆南星中游离的猪去氧胆酸含量，他认为发酵过程可能促进游离猪去氧胆酸的生成的结论；曹帅[37]认为HPLCELSD 法对胆酸类成分的定性定量分析准确，简便，可有效地检测牛胆粉、牛胆汁及胆南星中胆酸类成分的含量。尽管天南星的有效或毒性成分尚不明确，大量的研究偏重于鉴定和定量胆南星的胆汁类成分，但胆南星胆汁类成分的含量与药效尚缺乏系统研究，大多数研究对采用胆酸、去氧胆酸成分用于评价胆汁质量，但胆酸类成分对胆南星的药效发挥怎样的效果尚无报道，且不同种类的胆汁的胆酸存在方式也存在差异，因而以胆汁类成分作为质量控制成分是否能够作为全面控制胆南星的质量仍需要数据支持。

总结与思考

本文对胆南星的炮制及质量研究进行了梳理，自古至今，胆南星大致分为发酵和混合法两种炮制法，胆南星的主要辅料包括牛胆汁、羊胆汁和猪胆汁，其中羊胆汁因为供应量有限而较少使用。尽管胆南星的临床使用及炮制历史超过900年，但其质量控制却是现代才真正意义提出来。从检查、鉴别及含量测定等多个项目着手提出了制定及提高胆南星的质量控制的关键点。同时也提出几个胆南星相关的问题，如受历史影响，胆南星的发酵时间尚未统一，发酵过程受到温度、湿度和微生物等多种因素影响而使得质量难以受控；胆南星质量控制的含量测定多与胆汁类成分关联，但天南星植物成分少有报道，与胆南星作为一个有机整体存在矛盾，加之胆汁炮制前后胆南星的化学成分发生怎样的变化，化学成分的变化与清化热痰、息风定惊的关联怎样，这些问题使得胆南星的质量控制提出了难题。如何利用现代技术及线材中医学的理论指导和控制胆南星的炮制及质量仍面临巨大的机遇和挑战。