疏肝解郁类方治疗卒中后抑郁研究进展*

王业群，方无杰

安徽省六安市中医院 安徽六安 237006

卒中后抑郁 （post-stroke depression，PSD）是发生在脑卒中后较为常见的并发症之一[1]，目前研究表明PSD的发生率在 25%～79%左右[2]，国内统计发现在2周内和3个月时发生率较高，分别为25.4%和24.1%[3]。PSD临床主要表现为心境低落、易疲劳或精力减退、兴趣及愉快感减退或丧失，甚者出现自责、自罪、无价值感，自杀和自伤等[4]。祖国医学认为卒中后抑郁的病机不仅有郁证常见的肝郁、气机不畅等，又会受到中风病的气血失调、气虚血瘀、痰瘀互结等特点的影响，因此治疗上当标本兼治，既要疏肝解郁、条畅气机，又要调理阴阳、气血、痰瘀等。本文对近年来疏肝解郁类方治疗卒中后抑郁相关临床实践及可能作用机制进行简要综述。

病机认识

卒中后抑郁属于中医“郁证”范畴。中风后不同时期出现郁证表现非常多见，有其独立的病机及病理变化过程，既不同于中风亦不同于郁证。可能主要与中风后肝脾两脏受损相关。中医典籍对于中风后发生郁证表现少有论述，对其病机亦未有明确阐述。对郁证的论述，《丹溪心法.六郁》曰：“气血冲和，万病不生，一有拂郁，诸病生焉，故人身诸病，多生于郁。”《素问·六元正纪大论》所言：“木郁达之。”，认为郁病核心病机为“肝郁”。中风后肝气郁结，肝郁脾虚，脾虚生发不足，肝血亏虚，故而为郁。卒中后抑郁为中风后变证，归属于“郁证”范畴，但不同于传统的郁证。卒中后抑郁病位主要在肝、脑髓。一项基于中医传承平台的中药复方专利数据挖掘显示，纳入的343项中药复方专利中，常见证型为“肝郁脾虚证”，多以疏肝解郁健脾为主要治则，多在逍遥散的基础上配伍心、肝两经药[5]。 卒中后抑郁即中风后郁证，在中风主症的基础上伴见胃脘或胁肋胀痛，头晕眼花，喜悲易怒，失眠健忘，少言懒语，善太息，食少，舌淡紫，苔白，脉弦等症。治疗应以疏肝解郁、养血活血为主。采用疏肝理气类中药，具有独特的优势[6]。柴胡疏肝散、逍遥散等为常用经典方，临床常在此基础上辨证加减。

疏肝解郁方药治疗卒中后抑郁临床实践

查阅近年文献报道，对PSD的治疗大都选择从“气”，从“肝”论治，多选择“柴胡疏肝散”、“逍遥散”等经典方，在此基础上辅以补益气血、补肾填精、化痰通络、益气活血之剂化裁应用。张国妮等[7]选择柴胡舒肝散为基础方，对心悸失眠及气短乏力者进行辨证加减，结果认为联合中药辨证施治治疗PSD的临床疗效显著，有助于改善神经功能。王雅娟等采取随机平行对照研究的方法，以逍遥散为基础方，对失眠及肝郁血瘀者进行辨证给药，观察逍遥散加减联合艾司西酞普兰治疗PSD的疗效及临床指标的的影响，结果表明，逍遥散联合西药治疗PSD临床疗效确切，可能通过有效控制炎性损伤来发挥抗抑郁作用[8]。江利敏等[9]以草酸艾司西酞普兰为对照组，观察组在西药基础上加用舒肝颗粒应用，比较两组患者HAMD评分，单胺类神经递质水平以及炎症因子水平的变化，结果提示，联合中药治疗PSD疗效显著，可能通过抑制炎症因子表达发挥抗抑郁作用。李娟等[10]选择疏肝解郁汤治疗卒中后抑郁，在柴胡疏肝散基础上加用川芎、赤芍、地龙等活血化瘀药物，以氟西汀为对照，疗效确切，研究认为卒中后抑郁主要病机是肝气郁结，气滞血瘀，故选择疏肝理气，活血解郁作为治疗PSD的主要治法。王如等[11]在柴胡舒肝散基础上加用浮小麦、茯神 、全蝎等，并根据气短乏力、痰多呕吐、心悸失眠等添加党参、黄芪、法半夏、夜交藤等，认为在西药基础上联合中药治疗卒中后抑郁，可改善患者抑郁症状，促进神经功能的恢复。许文杰等[12]选取100例卒中后抑郁患者，随机分为两组。以盐酸舍曲林口服为对照组；观察组予以名老中医活血疏肝方治疗。观察比较两组前后HAMD、NIHSS、ADL等评分变化。结果表明应用中医辨证施治，采取中医活血疏肝法治疗卒中后抑郁有较好疗效，值得推广。尹晟[13]同样以氟西汀为对照组，观察组予疏肝活血解郁汤治疗PSD肝郁气滞型，比较两组疗效，观察疗效更优。

同时很多学者在经典方剂研究的基础上，对疏肝解郁类中成药治疗卒中后抑郁做了很多有益的研究，并试图探讨其作用机制。目前研究较多的是舒肝解郁胶囊，大多以文法拉辛、西酞普兰等经典抗抑郁药为对照组，观察组在对照组基础上加用疏肝解郁胶囊治疗，观察临床量表变化及NE、5-HT及其他炎性指标的变化，结果表明联合疏肝解郁胶囊治疗卒中后抑郁效果明显，舒肝解郁胶囊可能通过抑制多巴胺等神经递质的再摄取、增加突触间隙去甲肾上腺素、5-羟色胺等单胺类神经递质水平，发挥抗抑郁作用[14-16]。

另外近年来很多学者发挥中医优势，采取针药并用的方法，治疗卒中后抑郁取得了很好的疗效。曾宪晶等[17]以丹栀逍遥散为基础方，采取醒脑开窍、安神宁心、健脾和胃、行气止痛等治则，辨证取穴治疗卒中后抑郁，观察治疗前后临床量表评分以及临床指标血清水平变化。研究结果显示，针药并用能改善PSD患者的抑郁症状，能促进神经功能的恢复，使患者尽早回归社会，并推测其可能机制与增加 BDNF和 5-HT表达水平有关。王业群等[18]选择103例卒中后抑郁患者，随机分为两组，以帕罗西汀为对照组，观察解郁清心汤联合通督调神针刺法治疗卒中后抑郁的疗效，研究结果表明针药联合治疗卒中后抑郁疗效肯定，不仅能改善患者抑郁症状，也能改善患者血清BDNF水平，初步探讨了其作用机制。总结这些临床研究，大多以5-HT再摄取抑制剂如氟西汀、帕罗西汀等西药为对照组，在对照组基础上加用疏肝解郁类中医药治疗，能较好的改善患者症状，不良反应小，在临床较为适用，但中医药治疗卒中后抑郁的疗效、用药时机及疗程等还需要更多的临床数据的论证。

疏肝解郁方药治疗卒中后抑郁可能机制

目前关于 PSD 的发病机制尚不明确，主要有生物学机制和社会心理学机制两大机制，生物学机制主要包括遗传因素、神经递质、血清学因素、神经解剖等，社会心理学机制主要包括人口学因素、社会支持、家庭经济状况、人格特征、受教育程度等[19-28]。近年来神经营养因子机制及氧化应激机制成为当前研究的热点。多数从动物实验及网络药理学角度进行探讨，其中BDNF /CREB 信号通路是近年来健脾疏肝解郁类方抗抑郁作用新的研究方向，对健脾疏肝解郁类方抗抑郁作用机制研究具有重要指导意义。研究发现，柴胡疏肝散对PSD大鼠具有治疗作用，其作用机制可能涉及调节BDNF/TrkB信号通路及抑制神经炎症[29]；现代动物实验研究发现，逍遥散可能激活OB大鼠PI3K-AKT-Nrf2信号通路从而改善氧化应激状态，上调BDNF水平可能是其抗抑郁作用机制之一[30]。一项基于cAMP-CREB-BDNF通路的大鼠抑郁模型研究显示[31]，柴胡-白芍药对通过调节cAMP-CREBBDNF通路并可以对CUMS大鼠模型具有明显的抗抑郁作用，而柴胡-白芍药对被认为是柴胡疏肝散及逍遥散中最重要的抗抑郁作用成分。盛蕾等[32]用通过网络药理学的方法，从网络平台筛选出柴胡疏肝散的有效成分及治疗卒中后抑郁的潜在作用靶点，共筛选共 5个，包括 ESR1、PTGS2、GSK3β、SLC6A4、LTA4H等，分析认为其治疗卒中后抑郁的机制，可能通过调节雌激素应答、昼夜节律变化、炎症的表达、记忆物质合成、药物的反应等途径来发挥作用。高耀等[33]通过网络药理学平台筛选出逍遥散与开心散的有效成分，并从数据库筛选出两者潜在抗抑郁作用靶点，同时对其共同及特有的靶点进行分析，从而探讨中医“同病异治”治疗抑郁症的作用机制，筛选出逍遥散可能通过PIK3CA、BDNF、PIK3R1、NGF蛋白所在的P13K-Akt、钙离子等信号通路发挥抗抑郁作用，并且认为这些通路是其特有的抗抑郁机制。

另外，近年来卒中后抑郁“炎症假说”也成为卒中后抑郁发病机制的重要研究方向。实验研究发现，缺血性卒中发生后，外周炎性细胞因子如白细胞介素（interleukin，IL）-1B、IL-6、IL-18及肿瘤环死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 在 24h内 升 高，2～3d达高峰，并且持续到卒中发病后几个月内，仍保持较高的水平[34]。急性炎症对中枢神经系统发挥自我保护作用，而慢性炎症通常打破本来的脑稳态，对中枢神经系统产生不良影响。慢性免疫炎症反应可导致与抑郁相关的情感和认知功能改变，这可能就是“炎症假说”提出的病理生理基础[35]。研究表明当机体长期处于应激状态下，可通过丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴启动激素级联反应，从而调节内分泌、神经传递和应激行为反应[36]。 HPA轴激素级联反应最终刺激肾上腺皮质大量分泌糖皮质激素（glucocorticoid，GC），过剩的GC引起机体免疫功能受到抑制，并激活大量的炎性因子（包括促炎因子和抑炎因子），爆发的炎症瀑布可损伤海马神经元而导致抑郁，海马神经元损伤表现为海马体积缩小[37]。卒中作为一种应激状态，升高的炎症细胞因子可以通过增加 HPA轴活性参与PSD的发生[38-39]。大量动物模型研究显示，治疗 PSD后炎症标志物会出现变化。例如，在大鼠模型中，小脑顶核刺激通过上调miR-29c表达来降低TNFRSF1A的表达，从而抑制炎症细胞因子的表达，从而降低中卒中后抑郁的严重程度[40]。 醒脑解郁汤可降低TNF-α、IL-6和IL-1β的表达，恢复皮层和海马5-HT和NE的水平，从而改善大鼠的抑郁样行为，减轻神经炎症可能是醒脑解郁汤治疗PSD的重要机制[41]。随后的动物实验研究发现，中风解郁汤可显著降低卒中后抑郁大鼠模型血清IL-10、IL-23等炎症因子的水平，同时能改善PSD大鼠抑郁行为[42]。临床研究表明，解郁通络方通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）作用，降低炎性因子的释放，增强细胞免疫功能，从而发挥改善脑卒中后抑郁症的效果[43]。

综合以上研究，目前多倾向于中药通过多靶点、多通道发挥抗抑郁作用，今后可在前人研究的基础上，采用网络药理学方法筛选出中药复方治疗卒中后抑郁的可能通路，然后进行动物实验、药物质谱分析等来进行验证，从而提高研究效率和成功率。

小结与展望

PSD发病率高，严重影响患者功能恢复，降低患者生活质量，影响回归社会，近年来逐渐引起临床医生重视。目前治疗主要以5-HT和NE再摄抑制剂为代表的抗抑郁药为主，但其服药疗程长，不良反应多，临床可尝试在西药基础上加用中药及其复方制剂，往往能取得较好疗效，本文寄希望于对近年来疏肝解郁类方治疗卒中后抑郁的相关临床观察及可能机制探讨的文献综述，指导我们的临床工作。目前中医通过疏肝解郁法治疗PSD疗效观察存在临床病例样本量偏小、疗效评价、试验设计不规范，作用机制探讨的不够全面，今后可采取大样本、多中心研究，从细胞学、质谱分析等角度探讨其有效性及其抗抑郁机制，并进一步研究主要用中医中药治疗卒中后抑郁的方法。