归芍地黄汤联合康柏西普治疗肝肾亏虚型湿性年龄相关性黄斑变性的疗效研究*

曹明芳，尤雯，李婧，林燕梅

福建中医药大学附属人民医院 福建福州 350004

年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）是近些年我国发达地区发病高达15.5%的疾病[1]。以脉络膜新生血管（choroidal vascularization，CNV）为典型特征的湿性AMD（wet age-related macular degeneration，wAMD）是AMD的其中一种类型，虽然发病率在AMD总数中仅占10%，却对视力危害极大，不加干预的wAMD患者中75%视力将低于0.12[2]。wAMD治疗因抗血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等药物的推广应用取得较大突破，但少数患者仍不能解决CNV复发等问题，故亟需寻找新的治疗方案。经证实，Toll样受体 3（toll-like receptor 3，TLR3）诱导的炎症信号的表达与CNV形成之间存在一定关联[3]，如若能通过降低wAMD患者TLR3表达，减轻或阻断视网膜慢性炎症反应，将对防治CNV大有助益。

本病中医辨证以肝肾亏虚型居多，前期临床研究表明归芍地黄汤加减以滋肝补肾，活血利水为治则，在改善视力，加快眼底出血、渗出的吸收等方面，以及一定程度上抑制CNV复发，均有较突出的疗效[4]，但具体机理尚未阐明。故本研究拟采用归芍地黄汤加减以及康柏西普注射进行联合干预，观测诊疗前后肝肾亏虚wAMD患者眼底情况的改善程度及血清TLR3水平的改变，研究归芍地黄汤加减是否能通过降低TLR3表达而发挥缓解炎症反应、抑制CNV形成的疗效，以期为本病的中医药研究提供临床数据支持，论述如下。

资料与方法

1 诊断标准

1.1 西医诊断标准 参照2013年《中国老年性黄斑变性临床诊断治疗路径》[5]及第3版《中华眼科学》[6]制定。

1.2 中医诊断标准 参照2016年中华中医药学会制定专家共识老年性黄斑变性的中医辨证分型标准及第9版《中医眼科学》[7]制定。主症为视力下降，视物变形；次症见咽干口燥，腰膝酸软，头晕健忘，耳鸣目眩，失眠多梦；舌红少苔，脉细数或舌淡红苔薄白，脉沉细无力。需同时具备主症且符合次症2项以上并结合舌脉。

2 入组标准

2.1 纳入标准 选取符合中西医wAMD诊断标准，经光学相干断层扫描（OCT）、荧光素眼底血管造影法（FFA）判定为CNV改变，且属康柏西普适用范围的wAMD病例；年龄45～75岁；入组前3个月内无影响实验的他药使用者；意愿入组者需知晓详情后签订同意书。

2.2 排除标准 wAMD疾病分期早期或晚期CNV完全瘢痕化者；兼有危害视力的其他眼病；入组前3月内曾有眼部或眼周、眼内感染史并处于活动期或曾行眼部手术；药物过敏，禁行FFA者；患者全身条件不容许或影响血清TLR3水平的疾病；妊娠、哺乳期及精神病患者。

3 一般资料

选择2019年2—11月来自于福建中医药大学附属人民医院眼科接诊的wAMD病例，同时中医辨证属肝肾亏虚者，共60例，82只眼。其中女29例，男31例；年龄46～74岁。随机分为治疗组、对照组各30例，41只眼。比较2组年龄、性别、病程等各项信息，差异无统计学意义，具有可比性。

4 方法

4.1 对照组 入组病例均予行玻璃体腔注射每月1次，连续3次。药物：康柏西普注射液（成都康弘生物科技有限公司，国药准字S20130012）。方法：依据《我国视网膜病玻璃体腔注药术质量控制标准》[8]中操作要求严格执行。

4.2 治疗组 治疗组患者在对照组基础上同时配合每日2次中医汤剂内服。方药：归芍地黄汤加减（当归 10g，益母草 12g，白芍 10g，薏苡仁 20g，茯苓 10g，山茱萸 12g，泽泻 10g，墨旱莲 12g，丹皮 10g，山药12g，生地24g）。由本院中药房统一供应并代煎。服用时间：3次注药治疗期间，共61d。方法：1剂/d，水煎200mL，早晚餐后各100ml温服。

5 观察指标

比较并仔细记录3个月治疗前后各组病例的疗效差异的各项情况。

5.1 BCVA 方法：国际标准对数视力表；记录形式：最小分辨视角的对数（LogMAR）。

5.2 眼底出血、渗出 充分散瞳后拍摄患眼眼底照片，观测并登记其眼底出血、渗出情况。

5.3 CNV渗漏情况 散瞳后以FFA检查记录并拍摄CNV渗漏实时图片，以患眼视盘直径为参照物行软件分析。

5.4 CMT数值情况 散瞳后行OCT检查记录并线性测定CMT数值（最高CMT垂直和水平方向），治疗后于相同位置追踪扫描测定。

5.5 血清TLR3水平 收集入组患者诊疗前及3次注药后，共2次的空腹外周静脉血10mL，离心并采集血清样本以实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-PCR）测定TLR3含量并分析结果。

5.6 随访及并发症 治疗完成后随即进入3个月随访期，若出现CNV复发者、出现严重不良反应如视网膜脱离、眼内炎者，依照患者具体病情予以相应治疗措施。

6 统计学方法

采用SPSS 21.0软件，以卡方检验、秩和检验分别对计数资料、等级资料进行整理和统计。

疗效观察

1 疗效判定标准[9]

显效：3个月后患眼视力增加≥2行，FFA见CNV渗漏消除，OCT见黄斑水肿减轻30%或以上，眼底出血、渗出退尽；有效：3个月后患眼视力改进＜2行，FFA见CNV渗漏面积缩小＞1/2，OCT见黄斑水肿减轻30%以下，眼底出血、渗出可见消退；无效：经治疗患眼视力同未干预时无差别或下降，FFA未见CNV渗漏面积缩小或出现新的渗漏，OCT未见黄斑水肿改善或较前加剧，眼底出血、渗出无转变或恶化。当患者病眼视力＜0.1，视力改进≥0.02即为显效；视力改进＜0.02则为有效；视力无变化甚至下降为无效。

2 结果

2.1 2组患者诊疗前后的整体疗效水平评价 经3次注射后2组患者病眼BCVA同治疗前比均有提高、CMT数值较治疗前数据呈下行趋势；以3次注药后治疗组BCVA、CMT改善情况较对照组更突出；治疗后眼底照片所示其眼底出血和渗出以及CNV渗漏的改善亦为治疗组疗效优于对照组。见表1，表2，表3。

表1 治疗前后BCVA、CMT变化情况（）

表1 治疗前后BCVA、CMT变化情况（）

注：与对照组相比：*P＜0.05；与同组治疗前相比：#P＜0.05

组别 时间 眼数/只 BCVA/LogMAR CMT/μm治疗组 治疗前 41 0.87±0.22* 335.03±39.83*治疗后 41 0.56±0.35*# 233.01±48.57*#对照组 治疗前 41 0.86±0.22 340.18±41.43治疗后 41 0.72±0.28# 272.21±55.08#

表2 治疗后2组眼底出血、渗出及CNV渗漏情况比较

表3 治疗后2组疗效评价

2.2 2组患者诊疗前后血清TLR3含量比较 2组患者在3个月后的血清TLR3含量较之治疗前均呈下行趋势，以治疗组在TLR3水平下降更显著（P＜0.05），见表4。

表4 治疗前后2组血清TLR3含量比较（）

表4 治疗前后2组血清TLR3含量比较（）

注：与对照组相比：*P＜0.05；与同组治疗前相比：#P＜0.05

组别 时间 例数 血清TLR3水平治疗组 治疗前 30 2.46±0.35*治疗后 30 1.30±0.38*#对照组 治疗前 30 2.49±0.34治疗后 30 1.80±0.49#

2.3 2组患者术后并发症情况 2组患者治疗中及随访期间，均未见视网膜脱离、眼内炎、视网膜裂孔等严重并发症或全身不适情况；治疗经过中2组均存在1只眼出现结膜下出血的表现，9～11d后出血已大致吸收。

讨 论

目前科学界普遍认同wAMD的发病机理与炎症反应、氧化应激、视网膜光损伤等因素相关。免疫炎症反应被证实在包括AMD在内的多种年龄相关的神经退行性疾病发病中至关重要。慢性持久炎症状态下视网膜色素上皮细胞（retinal pigment epithelium，RPE）逐渐凋亡，屏障功能减弱，眼底结构改变，血管生成与破坏的稳态失衡，诱使促血管新生的关键因子VEGF水平上调，是wAMD患者眼底CNV生成的经典途径之一[10]。而wAMD病眼的CNV标本中VEGF水平较常人明显升高，且随眼底炎症加剧而升高[11]，提示着炎症可刺激VEGF高表达，并诱导CNV生成，促进wAMD的病变发展。

当下热点研究的TLR3与其介导的炎症信号通路已被证实深度参与了wAMD患者眼底CNV的生成和wAMD病情推进[3]。钱丹[12]实验结果阐明wAMD患者予TLR3配体刺激后补体系统的促炎作用加强，炎性因子白介素（interleukin，IL）如IL-6、IL-8等表达上升，而常人外周血中并无TLR3高表达的证据，同等刺激下亦无炎性指标升高的表现。Shiose[13]证实通过抑制TLR3表达，可减轻甚至消除视网膜炎症。若能通过有效控制TLR3水平，减轻视网膜炎症，防止CNV复发、保护黄斑结构，对治疗wAMD都将会是里程碑式的进步。

“视瞻昏渺”一词出自《证治准绳》，是中国古代医家对眼外观未见异常病变，但患者自诉视物蒙昧不清眼病的统称，是曾庆华教授认为在祖国医学中的认识中与AMD病情特点最为贴切的疾病，彭清华教授也在《中医眼科学》中规范了“视瞻昏渺”病症范畴即年龄相关性黄斑变性。其起病机理归结于肝肾亏虚，肝精向上通乎目系，若其所涵精血充沛，而能辨物明色；肾精充旺，则目精视明。如水液代谢失约，上渗于目，则见黄斑水肿，后期易致脉络瘀滞，衍生新生血管。虽见湿、瘀等实性产物，但其本质上仍以肝肾亏虚贯穿始终，故而施治时需不忘以补益肝肾为基础，进而再行活血、利水等。本研究采用归芍地黄汤加减，以六味地黄汤去熟地之滋腻，易生地取其清润，又增当归、白芍滋血养阴而成，补中有泻，泻不伤正，加薏苡仁淡渗利水、利湿健脾，墨旱莲既能止眼底出血，又养肝肾以调本虚。诸药合用，共奏补肝益肾，活血利水之效。药理研究示生地中的梓醇在抗炎、延缓细胞氧化和凋亡等方面发挥一定功用[14]；当归为“血中圣药”，所含阿魏酸、当归多糖可保护血管内皮，缓解急、慢性炎症；白芍皂苷能有效抑炎，减低IL-6等炎症因子在机体疾病反应中的过度分泌[15]；祛湿良药茯苓，主要成分三萜可显著抗衰老，激活免疫、清除自由基，有效消退眼底水肿。归芍地黄汤加减从整体上能减轻炎症、修复血管内皮细胞，延缓细胞老化、改善免疫机能等，从宏观治疗wAMD。

本研究显示，归芍地黄汤加减与康柏西普注射的联合治疗对于提高患者BCVA，促进眼底出血、渗出的吸收，降低CMT，改善CNV渗漏均有着不错的成效，且结果支持此法是通过抑制血清TLR3高表达以缓解眼底炎症，并对归芍地黄汤加减改善肝肾亏虚型wAMD的患者临床症状及眼底表现具有一定参考意义。