系统性红斑狼疮继发抗磷脂综合征的中西医诊治进展*

韦锦松，荣晓凤

重庆医科大学附属第一医院 重庆 400016

SLE继发APS涉及学科广泛，临床表现复杂，目前本病的研究主要集中于动静脉血栓形成、复发性流产（Recurrent spontaneous abortion，RSA）及血小板减少等方面。西医主要以抗凝及抗血小板为主，严重者采用糖皮质激素、血浆置换以及免疫抑制剂，近年来新型抗凝药及生物制剂在治疗上展现巨大的潜力。现代诸多学者已经证实中医及中西医结合治疗在缓解血液高凝状态、提高再妊娠成功率及改善患者临床症状等方面的突出疗效，现就对近几年SLE继发APS的临床研究进行综述。以期进一步丰富本病的治疗手段并对本病的诊治提供相应的参考依据。

SLE继发APS概述

APS分为原发性APS和继发性APS，冯莹[1]荟萃国内较大宗病例报告指出APS患者在我国男女发病率为1∶（3～6），其中原发性APS占1/3，继发性APS占2/3，其中约2/3的患者继发于SLE。由此可见，临床实践中，APS的发生与SLE密切相关。SLE出现相关抗体，特别是狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）和抗β2糖蛋白（抗β2-GP1抗体）三者阳性时，患者出现血栓、动脉粥样硬化、心肌梗死和中风的风险大大增加；心脏瓣膜病常在SLE中出现，并且与aPL密切相关，尤其是LA阳性[2]。而这些抗体也是二者诊断标准中重要的免疫学指标。

发病机制

1 血栓形成

近年来SLE继发APS的发病机制研究很多，1999年札幌会议[3]对APS初步分类诊断共识中指出中SLE患者中持续存在的aCL阳性是血栓形成的重要原因；日本学者研究证实[4]患有血栓的SLE患者中单核细胞TF表达明显高于其他SLE患者，并指出单核细胞TF的高表达是血栓形成的重要危险因素。目前广泛接受的“二次打击”学说[5]，“一次打击”为aPL与β2糖蛋白、血管内皮细胞以及特异性抗体的相互作用，并促进单核细胞活化，抑制体内纤维活性，诱导组织因子（Tissue Factor，TF）表达，增强血小板的黏附、聚集，激活外源性凝血途径并破坏体内凝血－纤溶平衡，导致血栓形成[6]。“二次打击”即为危险因素，如感染、长时间制动、心血管风险因素等。但这些研究具有局限性，只是部分解释了APS血栓形成机制，需要进一步的前瞻性研究证实高水平的血浆TF是APS患者血栓形成或妊娠并发症的原因还是结果。国内学者相关研究也证实LA、抗β2-GP1抗体在血栓形成过程中起着积极作用，并提出随访LA、抗β2-GP1抗体水平对患者预后的重要意义[7][8]。

2 病理妊娠

SLE继发APS的患者妊娠失败常发生在妊娠早期或中期，约1/2在10周内。一篇aPL相关妊娠胎盘病理分析概括指出[9]：aPL不再简单地激活内皮细胞和血小板形成自身抗体，而是与滋养细胞结合并破坏其正常功能，通过β定位于滋养层2GPI，激活膜受体和细胞内危险传感器以引发炎症，从而对胎儿和母亲产生不利影响。这些研究指导学者把研究的重点从血栓形成转移到炎症上面。另外，补体C4a、C3a和C5a的活化造成胎盘结构和功能的破坏，也是导致妊娠丢失的重要原因[5，10]。

近年来人们对APS相关抗体所致妊娠丢失的认识不断提高，也发现如IgA 型抗体、抗磷脂酰丝氨酸、凝血酶原抗体等，这些抗体被列为“诊断标准外”的抗体，这些抗体的致病机制也正在研究当中[5]。这些研究对妊娠期APS的治疗和管理具有积极意义。

3 灾难性抗磷脂抗体综合征

CAPS是APS最严重的形式，感染、外科手术、抗凝药物的中断或不足以及用药不当都可使APS患者发展成为CAPS，具体表现为数小时至几天的内出现多发性小血管的血栓形成和急性多器官功能衰竭。其发病机制尚不确切，目前有研究认为：CAPS以短期内血栓和炎症风暴的形成，导致持续血栓形成的恶性循环，使患者全身血管不断形成血栓，最终使全身多器官受累[11]。

临床表现

1 动静脉血栓形成

血栓形成是APS最主要临床表现，外周血管、脑血管、心、肺、肾等脏器血管均可累积。最常见的是下肢深静脉血栓形成（Deep vein thrombosis，DVT），当血栓脱落时引发栓塞可出现全身各部。动脉血栓形成常表现为脑血管意外和心肌梗死，表现为中风、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）及心肌梗死。皮肤血栓主要以网状青斑、皮肤溃疡形式出现；累及肾脏引起蛋白尿、肾功能不全等。

2 病理妊娠

包括早期、中期、晚期的胎儿丢失以及早产儿。约1/2左右的妊娠合并APS的孕妇可出现流产，流产一般发生于妊娠中后期。APS在妊娠期间的其他表现还有：先兆子痫、妊娠高血压、胎儿生长发育迟缓、胎儿窘迫及早产等，它们的发生率大概均为30%左右。其中IgG型aPL患者与IgM和IgA型aPL阳性患者相比，发生流产的概率增大。这些临床表现在妊娠期间易加重少数非APS孕妇血清高滴度的IgG抗磷脂抗体使流产的风险增加，但是否引起其他的产科并发症的增加尚不清楚。而大多数非APS孕妇，虽血清aPL阳性，但临床的并发症并无明显增加，能正常妊娠。

3 血小板减少

APS患者常表现为中度的血小板减少（一般＞50×10/L）。APS患者虽有血小板减少，但仍易形成血栓，很少有出血症状。SLE常见的血小板减少与aPL的存在有关。约40%的aPL阳性的SLE患者可出现血小板减少，但只有10%的aPL阴性的SLE患者有血小板减少症。反之，70%～80%的有血小板减少的SLE患者为aPL阳性。

4 SLE相关的APS病人临床表现的差异

欧洲一组对1000例SLE相关APS病人10年的跟踪随访数据中表明[12]：本病女患者更容易出现关节痛、网状青斑和偏头痛；男性则常表现为心肌梗死、癫痫和DVT；儿童更多表现为舞蹈症和颈静脉血栓；老年患者则以男性病人为主，主要表现为卒中和心绞痛，很少有网状青斑。SLE相关的APS患者在临床表现方面的差异，可能是因为患者的激素水平和年龄有关。另外，与原发性APS患者相比，SLE-APS患者除了经典的临床表现外更易出现关节痛、网状青斑、血小板减少和白细胞减少等。

5 灾难性抗磷脂抗体综合征

临床表现为多发小血管血栓形成，少有累及中大血管。本病全身各器官组织皆有受累，常见的受累器官为肾脏、肺、神经系统、心脏和皮肤，胆囊、胃肠道、眼、脾和肾上腺等器官也有累及。此外，SLE相关的CAPS更有可能严重受累心脏和大脑，死亡率也更高[13]。

诊断分类标准

1 APS分类标准

APS诊断目前尚有争议，札幌会议[3]提出了初步分类标准，06年进行了修订[14]。新标准增加了抗β2-GP1抗体的实验室标准，同时也对APS相关临床表现的并发症达成共识，并强调根据血栓发生的危险因素进行分层。悉尼分类标准提高了APS 诊断的特异性，但也降低了诊断的灵敏度。这是因为APS除了经典的临床表现外包括分类标准外的非经典临床表现，如心脏瓣膜病、网状青紫、血小板减少、肾病、神经系统表现等继续诊断标准外的抗体。但目前由于现有实验室方法学和实验室检查结果解读的差异，容易造成误判，因此在诊断时需依赖临床医生的专业知识鉴别[1]。

2 CAPS分类标准

第十届国际抗磷脂抗体会议于2002年首次对CAPS制定分类标准，先后于2010、 2012修订和确认，目前一般使用2012年分类的诊断标准[15]。由于CAPS起病隐匿，临床表现又与溶血性尿毒症综合征（HUS）、血小板减少性紫癜（TTP）及HELLP综合征等疾病相似，故在诊断时仍然面临困难，需要对以上疾病相鉴别。

西医治疗

1 血栓治疗进展

目前认为，对APS患者进行血栓形成风险评估是十分必要的，有助于在临床判别高危患者及指导用药。概括而言，aPL的类型、滴度、数目、是否存在其他自身免疫疾病、是否存在其他心血管危险因素和血栓形成部位这四个方面是评估APS患者血栓形成的危险因素。截至目前，aCL阳性血栓患者推荐方法为：一级预防推荐有血栓形成高危因素（如外科手术、感染、创伤、长期制动等）推荐低分子肝素（lowmolecular-weight heparin，LMWH）；三 阳（aCL、LA及抗β2-GP1均阳性）患者推荐低剂量阿司匹林（low-dose aspirin，LDA）；羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）可使SLE-APS患者动静脉血栓形成率降低，推荐使用时联合LDA[16]。二级预防：现代研究表明APS患者血栓复发风险很高，特别是未使用过抗凝药物的患者。因此，推荐本病的抗凝治疗应终身持续进行。抗凝方案为：根据标准强度[国际标准化比值（international normalized ratio，INR） 2-3]静脉血栓采用肝素或LMWH，后期转为华法林并长期使用。动脉血栓的患者可加用LDA或将INR目标值提高至（3-4）[17]，伴有SLE患者则需加用免疫抑制治疗。SLE继发APS的儿童患者，无论是否发生血栓事件，均应评估血栓危险因素，进行个体化抗凝治疗[18]。近几年新开发的[19]直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulants，DOACs）如利伐沙班和直接凝血酶抑制剂达比加群酯等新型抗凝药，与华法林相比具有与食物和药物相互作用少、无需监测国际标准化比值等优势，在临床治疗时是安全的，可以选用，但仍需要更大规模的临床研究证实。目前华法林及其他维生素K拮抗剂仍是一线用药。

2 APS妊娠期的治疗进展

APS患者妊娠过程中抗凝及抗血小板为主要手段，同时妊娠风险的评估和管理也同样重要，有助于评估高危患者和指导临床用药。Espinosa[20]等推荐APS患者在妊娠早期（≤10周）和妊娠中晚期（≥10周）推荐LDA联合预防剂量肝素或LMWH。既往有血栓病史患者建议LDA联合治疗剂量肝素或LMWH；对于纯产科APS且先前没有血栓形成（OAPS）的患者，建议在产后6周之前预防性使用LMWH和LDA[21]。治疗效果不佳的妊娠期APS，可再次使用LMWH-LDA，根据实际病情加用糖皮质激素、羟氯喹、丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、血浆置换或生物制剂。对于SLE合并APS妊娠期患者，在参考SLE治疗方案的基础上推荐小剂量激素，抗体转阴时可考虑停药，并联合运用LDA和LMWH[22]；也是目前治疗妊娠期APS最有效的药物。

3 血小板减少治疗

APS患者另一个临床表现为轻中度的血小板减少（一般＞50×10/L），但APS所表现的血小板减少很少有出血症状，一般不需治疗，但需密切监测。aPL、LA阳性并有血管危险因素的患者血栓形成的风险很高，常应用阿司匹林或羟基氯喹进行一级血栓预防，合并有出血风险的APS患者可采用免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）治疗方案[20]。缺乏APS临床表现但aPL持续阳性的血小板减少患者诊断为ITP，治疗上可参考ITP治疗指南[23]。

4 CAPS的治疗

CAPS一经发现，就需积极抗凝和免疫抑制治疗。根据2012年CAPS国际共识[15]治疗方案意见，指出抗凝+激素冲击+血浆置换和（或）IVIg三联是目前CAPS推荐的一线治疗方法，二线药物主要以利妥昔单抗、环磷酰胺等为主[24]。有证据表明环磷酰胺可能对SLE继发的CAPS的患者有治疗作用，同时也指出活动期的SLE患者，应给予低剂量的环磷酰胺[25]。此外，感染所诱发的CAPS患者预后更差，因此在疾病早期需积极抗感染治疗[26]。

中医对SLE继发APS的认识

中医内容中尚无SLE或APS的病名，古代医籍中认为本病在临床症状特点上与“脉痹”“阴阳毒”“蝶疮流注”等病证相似，血栓形成方面与中医“血瘀证”“络病”“股肿”“脉痹”等病证类似；自然流产方面与“胎漏”“胎动不安”等妇科病证相似，因本病中后期常累及五脏六腑，故在不同的病证中均有涉及。

中医病因病机

1 瘀血为主要病机

我国《黄帝内经》中有对静脉血栓最早的记述：“脉道以通，血气乃行”、“疏其血气，令其条达”、“痹在于骨则重，在于脉则血凝而不流……”《血证论》中提出“宜化去瘀血，消利肿胀”、“瘀血肿痛者，宜消瘀血”、“瘀血消散，则痛肿自除”。历代医家认为瘀血贯穿了血栓形成的整个疾病始终，病理基础为湿、热、虚、瘀，致病因素为湿热、瘀血。瘀血痹阻经脉，加之湿热附着阻滞，脉道不荣，从而形成血瘀证。

2 肾虚是病理妊娠的根本病因

《素问·奇病论》曰： “胞络者系于肾。”《女科集略》也记述： “女子之肾脉系先于胎，是母之真气，子所系也。”肾为先天之本，主藏精，主生殖，冲任二脉系于肾，肾气充盛则胎气稳固。脾为后天之本，气血生化之源，脾气健运气血生化有源，胎气得充。由此可见，肾气不固、脾胃虚弱不健是引起病理妊娠的重要病因。此外，因气虚、寒凝、气滞等原因所致的淤血形成，其病机是瘀血阻滞胞宫，新血不生，致胞脉、胞胎失养，故而流产。《景岳全书·妇人规》中记述：“胎热者，血易动，血动者，胎不安，故随于内热而虚者，易常有之。”认为热邪也是导致病理妊娠的重要原因。总之，虚、瘀、热三者是导致病理妊娠的主要原因。

中医治疗

1 活血化瘀为基础辩证论治

诸多医家认为淤血始终贯穿了疾病不同阶段的始终，活血化瘀可调节免疫、改善内环境，从而促进疾病好转。常用的活血化瘀药物为“丹参、牡丹皮、赤芍、当归、益母草、紫草”等[27]。有学者[28]运用参芪地黄汤（六味地黄汤加党参、黄芪加减）对缓解SLE患者血液高凝状态、抗炎、调节免疫，改善微循环等方面有较好疗效，并减少了血栓类并发症的发生率，是可以实现的标本兼治的治疗方法。脑血管意外方面孙维娜等[29]研究结果证实中药（黄芪、丹参、野菊花、夏枯草）治疗缺血性脑卒中患者IgG及IgM 型ACA有一定抑制作用，并且在血栓形成过程中起良性作用。截至目前，虽然已有多位医家研究证实活血化瘀治疗aPL持续阳性的SLE患者的临床疗效，并使抗体转阴，但仅限于个案报道，大部分局限于病理妊娠方面。

2 健脾补肾为主安胎

2.1 补肾健脾法 现代中药药理研究发现，补肾健脾类中药有提高机体免疫应答、调节卵巢内分泌功能、抑制子宫收缩的功能，从而发挥保胎作用。党参、白术、续断、菟丝子、桑寄生、杜仲是常用的中药。许家莹[30]等通过观察安子合剂（桑寄生、菟丝子、杜仲、太子参、白术、苎麻根、黄芩、丹参等）对抗心磷脂抗体阳性小鼠母胎界面p-STAT3影响，证实安子合剂可能明显降低外周血ACA、抗β2-GP1抗体浓度，降低胚胎吸收率，提高胎鼠、胎盘重量，使之恢复正常水平，其作用的强弱与药物的剂量相关。李莉[31]等运用补肾健脾化瘀安胎法治疗早期先兆流产合并绒毛膜下血肿的疗效观察中，补肾健脾和补肾健脾化瘀组总有效率均显著高于西药组（P＜0.05）。指出该疗法在治疗本病时是有效的，可以在临床上应用。

2.2 补肾活血法 淤血始终贯穿疾病始终，已有研究证实在补肾健脾的同时加用化瘀止血的药物治疗是有效的[31]，常用的化瘀药物有蒲黄、三七、丹参等。现代药理指出此类药物具有改变血流状态、改善微循环和对免疫功能的双向调节作用。杨秀芳[32]等运用补肾益气养血方（熟地、紫河车、枸杞子、山萸肉、覆盆子、淫羊藿、山药、当归、白芍、香附、红花）联合黄体酮和绒毛膜促性腺激素治疗不明原因的RSA108例，中西医结合组妊娠成功率高于西药组（P＜0.05），此方以养精种玉汤合五子衍宗丸加减化裁而成，旨在补肾阴的基础上兼顾益气、养血活血，并指出中医“治未病”在治疗时的重要性。臧玲[33]等运用自拟滑胎补肾Ⅲ号膏方（泰山磐石散加减）治疗抗心磷脂阳性所致复发性流产86例，中药组保胎率和抗体转阴率均高于西药组，差异有统计学意义（X2=57.34，P＜0.05）。其研究结果表明，补肾活血化瘀在改善患者微循环的同时增加卵巢血流量，且充分发挥了中药在剂型上的特色，可持续服用，从而提高保胎率，从而改善妊娠结局。

2.3 补肾益气清热法 现代医家认为RSA患者中，持续存在的aCL相当于热毒，故在治疗时在补肾的基础上加用清热的中药，如黄芩、黄柏、苎麻根等。现代药理研究证实这类药物可抑制人体免疫反应及炎症介质的生成和释放。胡红[34]发挥中医“损其有余，补其不足”的理论，运用寿胎丸加保阴煎化裁治疗胎动不安80例，有效率达93.75%，治疗组明显优于对照组（P＜0.05），并指出中药毒副作用弱，患者易于接受可临床推广。另有临床研究证实[35]补肾活血方联合地屈孕酮治疗90例RSA患者，结果试验组在临床疗效、妊娠结局及血清IL-6、TGF-β1水平方面高于对照组（P＜0.05），该方组成以常用补肾健脾中药的基础上加上柴胡、黄芩、益母草等药物，其特点是中西医联合用药，提高机体的免疫能力，从而改善预后。而血清IL-6、TGF-β1可作用于血管内皮细胞，进行血管重铸，并可阻断血管内皮生长因子的生物活性，此二者水平的提高可保证妊娠的顺利进行[36]。截至目前，中医中药治疗免疫相关性RSA的相关报道越来越多，治则、治法越来越丰富，且效果显著，但各个医家在临床选方用药时各有不用，直接导致了本病的治疗缺乏统一的临床治疗方案，特别是针对孕前孕后阶段。未来需要更多高质量、标准化的临床研究提供治疗依据。

综上所述，中医强调的补肾健脾实际上就是调节免疫的过程，旨在增强抵御免疫反应的同时，消除自身抗体的产生，从而提高RSA患者的再妊娠成功率；清热活血祛瘀就是调整母胎免疫、稳定内分泌环境和缓解血液高凝状态，从而预防胎盘血栓形成，以达到巩固胎元的目的。目前本病的治疗仍以西医为主，但诸多学者的研究已经证实中西医结合治疗在调节体内抗体水平、改善妊娠结局方面是有独特优势的，且暂未发现不良反应，值得在临床上推广[37，38]。

小 结

SLE-APS病人预后较差，常危及生命，需早期发现，及时诊治。本病涉及学科广泛，需要各个学科共同管理，长期抗凝是降低血栓事件的唯一治疗手段，部分患者甚至需要终身抗凝治疗。已经证实，中医在缓解血液高凝状态、调节免疫、改善内分泌环境、减轻西药不良反应方面有着独特的优势。但值得注意的是，在对本病的治疗中，特别是有狼疮、血栓形成及流产病史的患者，更应重视早期防治，并实时监测aPL抗体，评估疾病活动情况，在西医治疗的基础上充分发挥中医中药的优势。但目前中医中药治疗停留在临床疗效观察阶段，尚缺乏中医药理与作用机制的深入研究，缺乏足够的说服力，未来需要更大型的基础研究提供依据，以填补中医中药在治疗本病方面的理论空白，以发挥中西医结合诊疗的广阔前景。