中药改善糖尿病患者血管内皮功能研究进展*

孙杜桑，刘美志，邱军辉，雷涛

上海中医药大学附属普陀医院 上海 200062

糖尿病是一种常见的代谢性疾病，主要表现为血糖升高。其血管并发症是糖尿病主要致死原因，近年来大量研究显示，内皮功能障碍是糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）患者血管并发症的重要病理特征[1]，也是DM血管病变的始动环节，故早期改善糖尿病患者的内皮细胞功能对防治糖尿病血管病变具有重要意义[2]。中药可通过改善糖尿病患者血管内皮功能缓解糖尿病患者的临床症状。现将近年的研究进展综述如下。

糖尿病对血管内皮损伤的机制

血管内皮功能障碍与糖尿病血管并发症密切相关，糖尿病引起的血管内皮损伤有许多不同的作用机制。线粒体的氧化应激、血管生成因子的调节、内皮细胞中一氧化氮合成酶（e NOS）的表达、晚期糖基化终产物（AGEs）形成等是其中的重要环节。

线粒体是细胞质的重要成分，涉及多个细胞过程，包括能量代谢，活性氧（ROS）产生，介导炎症和细胞代谢。线粒体活性氧（mtROS）是信号传导介质，可驱动促炎性转录因子的活化，并促使炎症性细胞因子的产生。研究显示，高血糖可使血管内皮细胞中的mtROS增加，mtROS破坏了线粒体的动力学平衡造成氧化应激，最终导致细胞损伤和内皮功能障碍[3]。

FOXO1是一种关键的血管生成调节因子，对于细胞活力、代谢和抗逆性以及调节内皮细胞血管生成的活性至关重要。FOXO1在血管生长中起着重要作用。研究发现高糖使FOXO1的表达水平升高，并诱导内皮细胞的氧化应激和凋亡，最终延迟血管生成和愈合；动力相关蛋白（Drp1）介导FOXO1诱导的内皮细胞线粒体分裂，高血糖增加了Drp1的表达，使Drp1在线粒体分裂所需蛋白（Ser616）处的磷酸化增加，刺激内皮细胞线粒体分裂，导致内皮细胞线粒体功能障碍[4]。

内皮细胞中e NOS的表达和NO的含量是评价内皮细胞功能的重要标志物[5]，内皮细胞是已知的外源性外显子的受体细胞，血液中富含外显子，将各种分子传递给受体细胞，研究显示，内皮细胞与自体血清外泌体（SExos）直接且持续接触，精氨酸酶1（Arg1）在糖尿病患者的血清外显子中富集，SExos通过传递Arg1到内皮细胞中降低NO的生物利用度，从而损害内皮功能[6]。

血管通透性增高是糖尿病血管病变的重要病理基础[7]，血管内皮活化会导致血管通透性增高，形成AGEs，最终导致糖尿病血管病变[8]。

血管内皮损伤对糖尿病血管并发症的影响

血管内皮细胞是血管的重要组成部分，形成体内所有器官的初步保护屏障，因此维持内皮细胞的基本稳定对于器官组织的正常代谢起着重要作用[9]。内皮细胞具有很多重要功能，如维持血管张力、血液流动性和渗透性等[10]。糖尿病血管并发症可分为大血管病变、微血管病变等，其中糖尿病大血管病变主要为内皮细胞损伤加速了动脉脂质合成增加，造成动脉粥样硬化，从而导致冠心病、脑血管意外、下肢坏疽等[11]。糖尿病微血管病变的主要部位为肾脏、视网膜、皮肤等。微血管基底膜增厚或肥大是人类糖尿病微血管病变的一个主要病理标志，研究显示糖尿病微血管病变患者VEGF/T4MBM（表皮下血管内皮生长因子/IV型胶原免疫反应性微血管基底膜面积）表达显著降低，VEGF表达受损，糖尿病患者表皮下微血管增生，从而出现肾病和视网膜病变等并发症[12]。高血糖环境诱导肾小球内皮细胞产生的大量ROS可通过多种途径损伤肾小球内皮细胞，促进糖尿病肾病的发生、发展[13]。糖尿病视网膜病变的发生发展与视网膜新生血管生成密切相关，高糖缺氧条件下，内皮细胞受损，眼底血管微循环障碍，血管壁和血液流变学特性发生改变，诱导新生血管形成，导致糖尿病视网膜病变[14]。

中药改善血管内皮功能

1 糖尿病大血管病变

糖尿病大血管病变是糖尿病患者常见的血管病变，中医的病因为感受外邪、饮食失节、情志失调等，病机为气虚血瘀、阴虚血瘀、痰浊血瘀阻络等[15]，从病机来看，要想改善血管并发症患者内皮功能，可以从益气养阴、活血化瘀、祛痰化浊等方面着手。富晓旭等[16]基于益气养阴活血法创立的参芪复方制剂（生地黄、怀山药、山茱萸、生黄芪、人参、丹参、制大黄、天花粉）显著增大了 Rac1的表达，同时降低了丝裂原活化蛋白激酶激酶1（Map2k1）的表达。Rac1是调控细胞迁移的关键蛋白，与血管内皮细胞激活、迁移密切相关，Map2k1基因是Ras- Raf - MEK - ERK通路中重要的信号分子，该通路表达过度可能导致内皮细胞异常增殖或分化，参芪复方制剂通过增加Rac1的表达和抑制Map2k1的过度表达，抑制血管内皮细胞异常增生，改善血管内皮功能。同时，张愿[17]等还发现参芪复方制剂可以抗氧化损伤，抑制内皮细胞的氧化应激，减少高血糖对内皮细胞的损伤。郭芳等[18]研究显示祛瘀化痰通络方丹瓜护脉口服液（丹参、瓜蒌、白僵蚕、郁金、赤芍、川芎、薤白）能够有效降低同型半胱氨酸（HCY ）、高敏C反应蛋白 （hs-CRP）的水平，减轻炎症反应和血管内皮细胞损伤；低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C）易使血小板聚集，损伤血管内皮细胞，丹瓜护脉口服液可以降低LDL-C水平，延缓血管斑块形成，保护血管内皮。Hs-CRP是炎症刺激时肝细胞合成的蛋白，会促进血管内皮分泌黏附因子，造成粥样硬化，滋阴活血方（太子参、黄芪、玄参、地黄、黄精、丹参、赤芍、麦冬、山茱萸、川牛膝、苍术、甘草、三七）可以降低hs-CRP水平，减轻血管内皮炎症反应，保护大血管[19]。封芬等[20-21]研究发现黄连、黄柏等中药提取物黄连素能降低血糖，上调传递胰岛素的PI3K/AKT信号通路改善胰岛素抵抗，激活PI3K/AKT/eNOS 途径，促进NO生成，减轻血管炎症反应，抑制的内皮细胞损伤，改善糖尿病大血管病变的病理进程，保护糖尿病患者的大血管。李彩景[22]观察发现姜黄素可以明显降低前列腺素、血栓素的代谢产物（ET、TXB2）对血管内皮的损害，平衡血管舒张及收缩功能，防止血管出血。姜黄素还具有抗氧化的作用，研究发现，姜黄素可以提高SOD（超氧化物歧化酶）活性，改善糖尿病大鼠内皮细胞的氧化应激，缓解内皮功能的障碍，起到对心肌的保护作用[23]。

2 微血管病变

糖尿病微血管病变患病率极高，累及多种器官，糖尿病肾脏病变和视网膜病变是其中较严重也最常见的两种类型，其危害极大，在糖尿病早期就可发生。

2.1 糖尿病肾脏病变 糖尿病肾病中医病因包括外邪（药物毒副作用）、饮食失节、劳倦过度、房劳伤肾等方面，病机为气阴两虚，瘀血、浊毒、痰实阻滞等[24-25]。故论治糖尿病肾病当从益气养阴、祛瘀化浊出发。益气养阴方中玉泉丸（天花粉、太子参、生黄芪、炙黄芪、葛根、麦冬、茯苓、乌梅、生地、甘草）自古就被用来治疗消渴症，有益气养阴、生津止渴之功，研究发现玉泉丸可有效降低患者炎症因子水平，降低VEGF水平，减少细胞外基质和黏附因子，降低血管内皮厚度，同时调节血清β2微球蛋白，有效缓解患者症状[26-27]。CD34、CD144为血管内皮标志物，血管内皮的分化主要受Notch信号调控，益气养阴活血方丹蛭降糖胶囊（太子参、丹皮、水蛭、泽泻、生地黄、菟丝子）通过降低肾组织内CD34、CD144的水平，抑制Notch/Hes1在肾小管上皮细胞的表达，介导CD34为主参与的血管内皮损伤的修复，降低尿蛋白，达到保护肾脏功能、延缓糖尿病肾病发展的作用[28-29]。唐贵娟等[30]研究发现益气养阴中药（太子参、当归、生地黄、熟地黄、山茱萸、黄芪、山药、麦门冬、泽泻等）可以降低糖尿病肾病患者血管炎症因子水平，改善血管内皮舒缩功能和局部血液微循环，降低血管炎症状态，延缓病情进展。贾丽荣等[31-32]研究显示益气养阴、祛瘀化浊复方（黄芪、人参、白芍、生地、山萸肉、半夏、泽泻、山栀子、水蛭）通过改善肾小球基底膜损伤，降低肾内皮素（ET）、肾脏早期NO水平，保护血管内皮功能，降低其高灌注高滤过状态。胡筱娟等[33]基于瘀血阻络病机创立的尿毒宝胶囊（人工虫草菌丝、太子参、水蛭、鬼箭羽等）通过降低血黏度、降低LDL-C、增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）含量活血化瘀，同时降低ET、升高 NO，从而调节血管正常张力，缓解血管内皮损伤因子影响。高血糖会导致内皮细胞线粒体功能障碍，而线粒体在维持肾脏功能上起到非常重要的作用，AMPK / SIRT1 /PGC-1α（腺苷酸活化蛋白激酶/沉默调节因子1/过氧化酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α）是调控线粒体的主要途径之一，黄芪多糖（APS）是中药黄芪的重要成分，它可以上调SIRT1和PGC-1α的表达水平，增加ATP含量，保护线粒体功能以及肾小管上皮细胞[34]。益气活血方（黄芪、党参、黄精、红花、川芎、白术、生地、葛根、益智仁、地龙、巴戟天）在“参芪地黄汤”的基础上加减而成，用于治疗糖尿病肾病气阴两虚夹瘀型，它可以降低血管VEGF水平，抑制内皮细胞分裂、迁移，抑制新血管生成，延缓肾小管间质纤维化[35]。

2.2 糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变（DR）中医药按不同分期辨证分为非增殖期与增殖期，治疗上以清热活血化瘀、利水渗湿为主[36]。现代医学认为DR与视网膜缺血、缺氧，血管微循环障碍，血流动力学改变，内皮功能障碍有关。刘媛颖等[37]证实降糖活血方（当归、益母草、赤芍、川芎、广木香、葛根、丹参、苍术、玄参、生地、黄芪）活血化瘀行气，通过减少微血管瘤数量并降低血清VEGF水平，抑制视网膜血管内皮细胞增殖，改善内皮功能，缓解非增殖期糖尿病视网膜病变患者症状。DR的发生发展与视网膜新生血管生成密切相关，增殖期视网膜病变会造成大量血管新生，杨敏等[14]研究显示右归丸（熟地黄、山茱萸、当归、山药、枸杞子、杜仲、菟丝子、鹿角胶、制附子、肉桂）能够保护视网膜微血管内皮细胞，在高糖缺氧时通过调控VEGF相关信号通路，降低视网膜组织中VEGF的含量，抑制内皮细胞过度增殖迁移，从而抑制视网膜新生血管的生成达到治疗DR的作用。易建等[38]研究发现滋阴清热化瘀验方（黄芩、枸杞子、山药、葛根、五味子、天花粉、旱莲草、生地黄、丹皮、石斛、赤芍、茜草、蒲黄、川芎）能够减少内皮细胞增生，降低毛细血管渗透面积和炎症因子表达水平，减少微血管病变形成，修复损伤视网膜。凉血散瘀汤主要由三七、丹参、丹皮等组成，它可以化瘀止血，有效改善DR患者的微循环，同时它可以降低TNF-α及VEGF的表达，抑制内皮细胞的增殖、迁移[39]。川芎嗪是川芎中主要的生物碱类活性物质，研究显示川芎嗪可以提升机体抗氧化应急能力，抑制内皮细胞VEGF的表达，增强血管内皮功能，用于DR非增殖期治疗[40-42]。

展 望

综上所述，中药在改善糖尿病血管内皮功能上有非常重要的作用，涉及多个中药的作用靶点，仍需要继续探讨，虽然糖尿病血管并发症在现代医学中作用机制非常复杂，但在中医辨证论治上大多为益气养阴、活血化瘀、清热解毒，将研究现代医学作用机制与中医辨证论治相结合可以进一步明确其作用机制，更好的发挥中医药的疗效，可能为糖尿病血管并发症的防治提供新的途径。