补体成分3与骨质疏松症关系的研究进展

余阳，陈天鹏，何才剑，李少华，袁一峰，史晓林，唐彬彬，吴连国，梁博程，刘康

(1.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江 杭州 310053；2.浙江中医药大学附属第二医院，浙江 杭州 310005)

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨量减少、骨组织微结构损坏、骨脆性增加、易发生骨折为特征的代谢性骨病。随着我国人口老龄化的加剧，OP严重危害我国老年人的身心健康，并给家庭及社会带来了沉重的负担[1]。OP的病因学说有多种，普遍认为OP的发生与雌激素缺乏、钙摄入量不足等多种因素有关[2]。研究发现，破骨细胞、成骨细胞和免疫细胞的祖细胞均来源于骨髓[3]，免疫系统中的多种免疫细胞及其分泌的细胞因子能够通过多种机制影响骨代谢，进而影响骨质疏松的发生[4-5]。补体系统是重要的免疫系统，补体成分3(complement component 3，C3)是补体系统3条激活途径的交汇处，在补体系统中发挥核心作用[6]。研究发现，C3与破骨细胞分化具有密切联系，骨保护素(osteoprotegrin，OPG)/核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)/核因子κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)信号通路是连接二者的关键通路[7]，对C3与骨质疏松症的关系进行深入研究能够为骨质疏松的诊治提供新的方向。本文简要概述了补体系统，分析了OPG/RANKL/RANK信号通路在骨质疏松症中的作用机制，并就C3及其他免疫系统成分与骨质疏松症关系的研究进展进行了综述。

1 补体系统概述

补体系统是广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的具有精密调控机制的蛋白质反应系统，其在机体中发挥调节吞噬、溶解细胞、介导炎症反应、调节免疫应答和清除免疫复合物等多种生物学功能。补体系统由补体固有成分、补体调节蛋白和补体受体组成。在组织损伤或病原体入侵机体时，补体系统通过经典途径、凝集素途径及旁路途径3条途径进行级联酶促反应，激活补体固有成分，进而发挥多种生物学功能[8]。C3位于3条途径的交汇点处，在补体固有成分中表达量最高[9]。在免疫应答反应中，C3裂解为C3a和C3b，C3b通过与多个补体成分聚合，形成攻膜复合物，插入到细胞膜表面，导致细胞裂解[10]。

2 OPG/RANKL/RANK信号通路在骨质疏松症发生发展中的作用机制

在生理状态下，人体内成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收处于一种动态平衡状态；但在病理状态下，骨吸收速率超过骨形成速率，导致骨量丢失，进而诱发骨质疏松[5]。OPG、RANKL、RANK是肿瘤坏死因子超家族的3个成员，在破骨细胞分化和骨重构中发挥重要作用。研究发现，RNAKL与RANK结合，能够促进破骨细胞前体细胞分化融合，形成成熟破骨细胞[11]。OPG的氨基端与RANK的氨基端结构高度相似，OPG能竞争性结合RANKL，抑制RANKL与RANK结合，抑制破骨细胞分化和骨吸收[5]。RANKL和OPG作为破骨细胞形成的下游效应因子，二者在骨髓微环境中的比值影响破骨细胞的形成，与骨质疏松症的发生与发展关系密切[12]。

3 C3与骨质疏松症的关系

随着对补体系统的研究不断深入，越来越多的研究发现C3与骨代谢关系密切。Sato等[13]首次发现，C3能够与破骨细胞前体细胞的C3受体结合，诱导其向破骨细胞分化，但其具体作用机制尚未明确。Ignatius等[14]研究发现，C3转化酶能够将C3裂解为C3a和C3b，C3a能够诱导间充质干细胞向破骨细胞分化，认为C3a通过诱导破骨细胞形成影响骨代谢。Mackay等[15]分别将C3缺陷型小鼠和正常小鼠的卵巢切除，术后6周测定股骨远端骨密度，C3缺陷型小鼠股骨远端骨密度显著高于正常小鼠，认为C3能够加速骨吸收，C3的缺失在一定程度上能够缓解卵巢切除诱导的骨质疏松。此外，Lubbers等[16]研究发现，以C3为核心的补体免疫系统在骨吸收的过程中还发挥裂解细胞与降解细胞外基质的作用。

然而，关于C3影响骨代谢的作用机制，目前的研究结果并不一致，甚至存在矛盾。Kuo等[17]分析了成骨不全患者与正常人群血清中补体固有成分的表达水平，结果显示成骨不全患者C3的血清含量要低于健康人群，而C3的血清含量与腰椎及髋部的骨密度呈正相关，提示C3发挥促进骨形成的作用。Matsuoka等[18]研究发现，卵巢切除后的小鼠能分泌大量的C3，且破骨细胞分泌的C3a能够作用于成骨细胞的C3a受体，促进骨形成；而采用C3a受体拮抗剂阻断C3a与其受体结合后，小鼠骨密度进一步下降，提示C3在骨代谢过程中发挥了促进骨形成的作用。Mackay等[15]认为C3对骨代谢的作用方向具有不确定性，可能与机体所处状态有关。

多项关于C3作用机制的研究表明，OPG/RANKL/RANK信号通路在C3和骨代谢之间发挥桥梁的作用[14,19-20]。Ignatius等[14]研究发现，采用C3a或白细胞介素(interleukin，IL)-1β分别刺激成骨细胞，成骨细胞中OPG和RANKL的表达量无显著改变，而采用C3a与IL-1β共同刺激成骨细胞时，可引起OPG和RANKL表达量的改变，提示C3a在炎性反应中才能发挥影响骨代谢的作用。Fattahi等[21]研究发现，C3a还能够与T淋巴细胞表面的C3a受体结合，促使T淋巴细胞分泌多种炎症因子，影响OPG和RANKL在血清中的比值，进而影响骨吸收。

4 其他免疫系统成分与骨质疏松症的关系

研究表明，参与免疫应答的多种免疫细胞及炎症因子能够影响骨吸收与骨形成之间的平衡状态。T淋巴细胞活化后能够分泌大量的Wnt10b，激活Wnt通路促进骨形成[22]；同时T淋巴细胞分泌的多种炎症因子能够促进骨吸收[23]；提示T淋巴细胞对骨代谢的影响是双向的。B淋巴细胞活化后，一方面能够通过增强RANK的表达来促进骨吸收[24]；另一方面能够激活Notch信号通路来抑制成骨细胞活性，抑制B淋巴细胞的活性或阻断Notch信号通路，能够恢复成骨细胞的活性，促进骨形成[25]。在巨噬细胞集落刺激因子的作用下，RNAKL与RANK结合，促进破骨细胞前体细胞分化融合，形成成熟破骨细胞[11]。一些炎症因子如IL-1、IL-6、IL-7和IL-17A通过调节RANK、RANKL或OPG的表达来影响破骨细胞的形成[26]。Zhao等[27-28]研究发现IL-7能够促进破骨细胞的生成，进而导致切除卵巢的小鼠骨量丢失，诱发骨质疏松。

5 小 结

骨吸收与骨形成失衡，骨吸收速率大于骨形成速率，导致骨量丢失，进而诱发骨质疏松症。OPG/RANKL/RANK信号通路是介导免疫系统与骨质疏松症的关键信号通路。补体系统的C3能够通过OPG/RANKL/RANK信号通路影响破骨细胞的分化，而其他免疫系统成分如T淋巴细胞、B淋巴细胞及一些炎症因子均能够通过多种途径影响骨吸收与骨形成。然而，目前关于C3对骨代谢的影响及其作用机制的研究结果还存在较大分歧，仍需进一步深入研究。