口服补肾活血方药联合关节腔注射玻璃酸钠治疗膝骨关节炎的Meta分析

徐斌，徐远坤，邹海烽，夏威夷，杨进锋，郑为波

(贵州中医药大学，贵州 贵阳 550025)

膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是最常见的骨关节炎[1-2]，严重影响患者的生活质量，并会给家庭和社会带来严重的负担[3]。KOA属于中医学“痹证(病)”范畴。《张氏医通》曰：“膝者筋之府，屈伸不能，行则偻俯，筋将惫矣，故膝痛无有不因肝肾虚者，虚则风寒湿气袭之。”中医学理论认为，该病的发生与肾虚和血瘀密切相关，治疗时也往往采用补肾活血方药。

膝关节腔内注射玻璃酸钠可增加KOA患者的关节滑液，起到润滑保护软骨的作用，从而减轻疼痛、延缓关节软骨退化[4]。但由于单独使用起效较慢，临床上常与包括中医疗法在内的其他疗法联合应用。为明确口服补肾活血方药联合关节腔注射玻璃酸钠治疗KOA的临床疗效，本研究通过循证医学方法对现有的相关临床研究进行了分析，现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索应用计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库和维普网中关于口服补肾活血方药联合关节腔注射玻璃酸钠治疗KOA的随机对照试验文献，检索时限为建库至2020年7月31日。中文检索词：补肾、活血、玻璃酸钠、骨关节炎、膝骨关节炎；英文检索词：bushen、huoxue、sodium hyaluronate、osteoarthritis、knee osteoarthritis、KOA。同时对文献中的参考文献进行补充检索。

1.2 文献筛选由2名研究人员分别独立根据文献纳入和排除标准对检索到的文献进行筛选。出现分歧时，由第3位研究者协助裁定。

1.2.1文献纳入标准 ①国内外公开发表的随机对照试验文献；②研究对象为KOA患者；③对照组采用膝关节腔注射玻璃酸钠注射液治疗，治疗组在对照组的基础上口服补肾活血方药治疗，中药剂型不限；④结局指标至少包括治疗有效率、膝关节疼痛视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)评分、西安大略和麦克马斯特大学(Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC)骨关节炎指数中的1项。

1.2.2文献排除标准 ①非中、英文文献；②研究对象合并其他膝关节病变的文献；③无法获取全文的文献；④研究数据不完整，无明确的结局指标或疗效评价标准的文献；⑤重复发表的文献。

1.3 数据提取由2名研究人员分别从入选文献中提取信息，提取内容包括：作者、发表时间、患者年龄、干预措施、疗程及结局指标。出现分歧时，由第3位研究者协助裁定。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价由2名研究人员分别根据Cochrane协作网提供的随机对照试验偏倚风险评估工具对纳入的研究进行偏倚风险评价。出现分歧时，由第3位研究者协助裁定。

1.5 数据统计采用RevMan5.3软件进行统计分析。合并分析时，有效率以OR作为效应分析统计量，膝关节疼痛VAS评分、WOMAC骨关节炎指数均以MD作为效应分析统计量。异质性检验采用χ2检验，检验水准α=0.1，同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究之间具有同质性，则采用固定效应模型Meta分析；若各研究之间不具有同质性，则采用随机效应模型Meta分析；Meta分析的检验水准α=0.05。采用漏斗图分析发表偏倚情况。

2 结 果

2.1 文献检索及筛选结果共检索到1219篇文献，其中中国知网1148篇、中国生物医学文献数据库31篇、万方数据库24篇、维普网16篇。剔除50篇重复文献，阅读文献题目后剔除308篇，阅读摘要后剔除782篇，进一步阅读全文后剔除55篇，最终纳入24篇文献[5-28]。

2.2 纳入研究的基本特征纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果纳入的24篇文献均采用随机分组，其中13篇[7,8,10,16-17,19-23,25-27]未说明具体随机分组方法；所有研究数据均完整，但均未提及是否实施分配隐藏和盲法(图1)。

图1 纳入研究的偏倚风险评价结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1治疗有效率 22篇文献[5-6,8-13,15-28]采用《中药新药临床研究指导原则》中的疗效标准[29]，并报告了治疗有效率。固定效应模型分析结果显示，治疗组的治疗有效率高于对照组[I2=0%，P=0.830；OR=5.29，95%CI(3.81，7.35)，P=0.000]。根据纳入研究中的方剂药物组成，补肾药多用淫羊藿、补骨脂、熟地黄、肉苁蓉、桑寄生、杜仲等，活血药以当归、川牛膝、桃仁、鸡血藤为主，祛风湿药多用独活、木瓜、海桐皮、威灵仙等。以文中方剂配伍原则及功效特点为依据，将补肾活血方药分为补肾辅以活血(补肾药为君药，补肾药重于活血药)、活血辅以补肾(活血药为君药，活血药重于补肾药)及补肾活血兼祛风湿(补肾活血药为主，兼用祛风湿药)3类；亚组分析结果显示，各亚组中治疗组的治疗有效率均高于对照组[补肾辅以活血：I2=0%，P=0.670；OR=5.98，95%CI(3.89，9.20)，P=0.000。活血辅以补肾：I2=0%，P=0.770；OR=9.70，95%CI(3.24，29.04)，P=0.000。补肾活血兼祛风湿：I2=0%，P=0.950；OR=3.32，95%CI(1.84，5.99)，P=0.000)]。见图2。

图2 治疗有效率Meta分析森林图

2.4.2膝关节疼痛VAS评分 12篇文献[5-7,9,12-14,17-20,28]比较了2组患者的膝关节疼痛VAS评分。随机效应模型分析结果显示，治疗组的膝关节疼痛VAS评分低于对照组[I2=96%，P=0.000；MD=-1.30，95%CI(-1.81，-0.78)，P=0.000]。见图3。

图3 膝关节疼痛视觉模拟量表评分Meta分析森林图

2.4.3WOMAC骨关节炎指数 6篇文献[5,9,12-14,20]比较了2组患者的WOMAC骨关节炎指数。随机效应模型分析结果显示，治疗组的WOMAC骨关节炎指数低于对照组[I2=97%，P=0.000；MD=-9.83，95%CI(-16.15，-3.51)，P=0.002]。见图4。

图4 西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数Meta分析森林图

2.5 发表偏倚分析结果利用治疗有效率作发表偏倚分析，漏斗图显示各研究点分布基本对称，提示存在发表偏倚的可能性较小(图5)。

图5 基于治疗有效率的发表偏倚漏斗图

3 讨 论

KOA的中西医治疗方法皆有其优势与不足[30]，因此至今仍无单一的有效治疗手段。将中西医疗法联合应用，取长补短，最大程度上发挥中西医疗法各自的优势，对于KOA的防治具有重要意义。在此背景下，我国正逐渐形成在中医整体观与大健康思维指导下，以缓解症状为基本原则、以循证分期为主要标准、以中西医结合治疗为基本方案的手段多样化的KOA阶梯型治疗模式。国内本领域专家，已于近年制定并发布了《膝骨关节炎阶梯治疗专家共识(2018年版)》[31]和《膝骨关节炎中西医结合诊疗指南》[32]。

本研究基于循证医学方法评价了目前常用的2种中西医疗法联合应用的效果。通过文献检索较为全面地搜集了该领域的相关随机对照试验文献，所纳入的研究总体质量较好，研究结论较为可信。本研究存在的问题在于，纳入的24项随机对照试验的样本量均较小，而且均未提及是否实施分配隐藏和盲法，不排除存在实施偏倚的可能。今后应开展多中心、大样本、高质量的临床研究，从而更加严谨地论证各类KOA中西医结合方案的临床疗效，为我国KOA中西医结合阶梯治疗新模式的形成提供数据参考。

现有的证据表明，口服补肾活血方药联合关节腔注射玻璃酸钠治疗KOA的疗效优于单纯关节腔注射玻璃酸钠。