纳米微针透皮技术联合郑氏新伤软膏贴敷治疗急性踝关节扭伤的临床研究

周杰，熊小明，何本祥，孙育良

(1.四川省骨科医院，四川 成都 610041；2.成都体育学院，四川 成都 610041)

急性踝关节扭伤(acute ankle sprain，AAS)是骨科门诊常见病，常表现为踝关节疼痛、肿胀和活动受限，占所有运动损伤的16%～21%[1-2]。治疗不及时或治疗不当可导致韧带松弛，出现关节不稳，以致反复扭伤，最后发展为创伤性关节炎，严重影响患者正常工作和生活[3]。目前，临床上多在RICE原则即休息(Rest)、冰敷(Ice)、加压包扎(Compression)、抬高患肢(Elevation)和PRICE原则即保护患肢(Protection)、休息(Rest)、冰敷(Ice)、加压包扎(Compression)、抬高患肢(Elevation)的指导下采用中西医结合的方式治疗该病。虽然治疗方法多样，但疗效不一，学术界尚无统一标准。中药贴敷在治疗AAS上有一定的优势，但存在药物吸收率较低的问题。目前，纳米微针透皮技术广泛应用于医学美容专业，该技术为提高经皮给药的吸收率提供了可行性。为了探讨纳米微针透皮技术联合郑氏新伤软膏贴敷治疗AAS的临床疗效和安全性，我们进行了有关临床研究，现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料以2018年6月至2019年6月在四川省骨科医院门诊就诊的AAS患者为研究对象。纳入研究的患者共80例，男42例、女38例；年龄18～60岁，中位数28岁；病程1～3 d，中位数2 d；左踝46例，右踝34例；内翻型74例，外翻型6例。根据踝关节扭伤三度分型法[4]：Ⅰ度29例，Ⅱ度51例。试验方案经医院医学伦理委员会审查通过。

1.2 诊断标准

1.2.1疾病诊断标准 采用《中医骨伤科学》中踝关节扭伤的诊断标准[5]：①有明确踝关节外伤史；②局部皮下瘀斑、压痛、肿胀或畸形，被动内翻或外翻时疼痛，关节活动受限；③X线检查显示踝关节无骨折和脱位。

1.2.2中医证候诊断标准 采用《中医病证诊断疗效标准》踝关节扭伤气滞血瘀证的诊断标准[6]：损伤早期，踝关节疼痛，活动时加剧，局部明显肿胀及皮下瘀斑，关节活动受限，舌红、边有瘀点，脉弦。

1.3 纳入标准①符合上述诊断标准；②年龄18～60岁；③Ⅰ度、Ⅱ度踝关节扭伤；④病程≤3 d;⑤同意参与本研究，并签署知情同意书。

1.4 排除标准①合并踝关节骨折、脱位者；②患肢皮肤有明显破损者；③近期接受过治疗者；④合并其他踝关节疾病者；⑤孕妇、哺乳期妇女；⑥合并严重心脑血管等疾病者；⑦超敏体质者或对纳米微针过敏者；⑧精神病患者。

1.5 退出标准①未按规定治疗或擅自服用可能影响疗效评价的其他药物者；②自行退出研究者；③出现过敏反应及严重不良事件者；④因各种原因未完成治疗者。

2 方 法

2.1 分组方法采用随机数字表将符合要求的80例患者随机分为联合治疗组和软膏贴敷组。

2.2 治疗方法

2.2.1软膏贴敷组 采用郑氏新伤软膏(四川省骨科医院的院内制剂)贴敷治疗。其药物组成：大黄40 g，冰片90 g，薄荷脑30 g，樟脑150 g，木芙蓉叶10 g，血竭3 g，延胡索10 g，赤芍10 g，大血藤9 g，黄柏20 g，白芷20 g，川木香9 g，羌活20 g，独活20 g。将上述药物用水煎煮3次，每次1 h。过滤，合并滤液，浓缩适量，放置冷却，加入乙醇(乙醇体积分数60%以上)，然后放置沉淀24～48 h，过滤回收乙醇，浓缩适量，放置待用。先将上述浓缩液、三乙醇胺、甘油混合，再将羊毛脂、液体石蜡、石蜡、硬脂酸融化后(均加热80 ℃以上)与其混合，搅拌。待皂化完全后，冷却至40 ℃以上，加入冰片混匀，继续搅拌,冷却至室温，即成软膏。每晚睡前将郑氏新伤软膏均匀涂抹于中号泡沫帖(20 cm×12 cm)上后，贴敷于踝关节周围(由前向后包裹内、外踝)，每晚贴敷8～10 h，共2周。注意嘱咐患者日间用LP768型护踝(LP support运动护具公司)固定踝关节于背伸中立位3周，避免患肢过度负重，夜间睡觉时适当抬高患肢；行主动屈髋、屈膝、足趾屈伸锻炼；若出现过敏反应，立即停药。

2.2.2联合治疗组 采用纳米微针透皮技术联合郑氏新伤软膏贴敷治疗。每晚睡前先用新型纳米微针(苏州纳通生物纳米技术有限公司，型号：3D30W-M)轻轻敲击踝关节周围肿胀区域3 min，每晚1次，共2周；再用郑氏新伤软膏贴敷治疗，其用法、治疗时间及注意事项同软膏贴敷组。

2.3 疗效和安全性评价方法分别于治疗前、治疗结束后记录并比较2组患者足踝部周径(于患侧外踝尖上缘1 cm处绕足踝部一周所测的长度)[7]、踝部疼痛视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)评分及Kofoed踝关节评分[8]，并观察并发症发生情况。采用Kofoed踝关节评分标准[8]评价综合疗效，包括疼痛(50分)、功能(30分)和活动度(20分)3项内容；85～100分为优，75～84分为良，70～74分为及格，<70分为差。

2.4 数据统计方法采用SPSS19.0统计软件对所得数据进行统计学分析，2组患者性别、病变部位、损伤程度的组间比较采用χ2检验，损伤类型、并发症发生率的组间比较采用四格表校正χ2检验，年龄、病程的组间比较及足踝部周径、踝部疼痛VAS评分和Kofoed踝关节评分的组间、组内比较均采用t检验，综合疗效的比较采用秩和检验，检验水准α=0.05。

3 结 果

3.1 分组结果2组患者的基线资料比较，差异无统计学意义，有可比性(表1)。

表1 2组急性踝关节扭伤患者的基线资料

3.2 足踝部周径治疗前2组患者足踝部周径比较，差异无统计学意义；治疗结束后，2组患者足踝部周径均小于治疗前，联合治疗组患者足踝部周径小于软膏贴敷组(表2)。

表2 2组急性踝关节扭伤患者的足踝部周径

3.3 踝部疼痛VAS评分治疗前2组患者踝部疼痛VAS评分比较，差异无统计学意义；治疗结束后，2组患者踝部疼痛VAS评分均低于治疗前，联合治疗组患者踝部疼痛VAS评分低于软膏贴敷组(表3)。

表3 2组急性踝关节扭伤患者的踝部疼痛VAS评分

3.4Kofoed踝关节评分治疗前2组患者Kofoed踝关节评分比较，差异无统计学意义；治疗结束后，2组患者Kofoed踝关节评分均高于治疗前，联合治疗组患者Kofoed踝关节评分高于软膏贴敷组(表4)。

表4 2组急性踝关节扭伤患者的Kofoed踝关节评分

3.5 综合疗效治疗结束后，联合治疗组的综合疗效优于软膏贴敷组(Z=-2.100，P=0.036)，见表5。

表5 2组急性踝关节扭伤患者的综合疗效

3.6 并发症发生情况2组患者均未出现药物过敏反应；联合治疗组2例遗留踝关节轻微疼痛，软膏贴敷组7例遗留踝关节轻微疼痛，因不影响日常生活，均未给予特殊处理。2组并发症发生率比较，差异无统计学意义(χ2=2.003，P=0.157)。

4 讨 论

AAS属中医学“伤筋病”的范畴，其病机为血瘀气滞、脉络不通。创伤伤及皮肉后，气血壅滞脉络，经气不利，血络不行，故见“气伤痛，形伤肿”。踝关节扭伤后，脉络破损，血离经而成瘀，故治宜活血化瘀、行气止痛[9]，外用郑氏新伤软膏贴敷。新伤之初，多为实证，故方中以大黄活血化瘀，以祛壅塞；冰片、薄荷脑、樟脑辛香走窜，能除瘀滞而止痛；木芙蓉叶活血消肿；血竭和血止痛；延胡索行血中之气，赤芍散瘀、柔筋止痛，大血藤活血通脉，三药合用破中有补；黄柏清热，止血；白芷具有消肿排脓、止痛的作用，此处用之，意在消肿；止痛当以行气为先，故以川木香行气止痛，以羌活、独活祛风和营止痛。诸药合用，共奏破瘀通络、止血定痛的功效。

郑氏新伤软膏将传统中药制作成牙膏一样的软膏，使用时只需将药膏挤出均匀涂抹于不同型号的泡沫帖上即可，这样可以避免传统中药粉末外敷需用水调和，患者难以掌握稠稀度的问题，在使用上更加方便。同时，传统中药外敷时会出现药酒成分挥发之后药物成块状散落的情况，而新伤药膏配合泡沫帖贴敷具有透气好、贴合紧密不易脱落的优点[10]。郑氏新伤软膏采用的是经皮给药方式，与其他给药方式相比，经皮给药能避免口服给药可能发生的肝首过效应、胃肠灭活效应等[11]，从而提高药物的利用率；还可以通过恒定速率持续释放药物，以延长药物有效作用时间，减少给药频率，维持最佳血药浓度，避免出现与血浆峰浓度相关的不良反应[12-13]。药物透过皮肤吸收进入体循环主要经过2种途径：第1，透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环；第2，通过汗腺、毛囊和皮脂腺等附属器官吸收。皮肤角质层是影响药物经皮吸收的天然屏障，同时皮肤的温度、厚度、代谢、水合作用、附属器、病变或损伤情况等都是影响药物经皮吸收的因素[14]。因此，传统经皮给药只有小部分小分子药物可以穿过皮肤进入体循环，大部分尤其大分子药物很难快速、足量地穿过皮肤角质层[15]。为了增加皮肤对药物的吸收，目前临床上采用的经皮给药技术主要有电穿孔技术、超声促渗技术、激光促渗技术、化学促渗剂、离子导入技术等。但是，这些方法多存在创伤大、效果不理想、易感染的弊端。故临床上我们采用纳米微针透皮技术联合郑氏新伤软膏贴敷治疗AAS，并取得了满意的疗效。

微针是一种新型的经皮给药方式，具有安全有效、无痛等优点，在经皮给药领域中具有广泛的应用前景[16]。本研究中，采用新型纳米针敲击踝关节周围肿胀区作为经皮给药的辅助手段。此针由纯度为99.999 9%的单晶硅经微纳米计算机雕刻而成，其表面是一系列点阵阵列，每一个凸点(针尖)的直径小于80 nm，只有头发丝直径的千分之一，其高度为几十到几百微米，针头远小于传统梅花针，称之为“纳米微针”。根据微针的高度和基座大小，分为不同型号，本研究选用的是3D30W-M型微针，产品规格为针高80～100 μm、针尖直径小于80 nm、基座面积3 mm×3 mm。根据国外文献报道[17-19]，纳米微针作为透皮给药技术多应用在医学美容领域，如黄褐斑、白癜风等疾病的治疗[20-21]。虽然其提高药物吸收率的作用已得到广泛认可，但是纳米微针透皮技术在创伤骨科领域的应用尚未有相关报道。多数研究认为纳米微针透皮技术不伤害真皮层，仅在角质层上打开通道[22]，能促进药物吸收，分子量为1 984 200 u以下的药物成分均可以有效导入[23-25]。研究表明[26]，长度为1500 μm的微针对正常皮肤的疼痛刺激仅为直径0.26 mm的微量注射针头的35%。与传统毫针、梅花针及其他微针相比，本研究选用的纳米微针更细、更短，使用后皮肤无出血、无痛感，患者乐于接受。同时微针由单晶硅材料制成，硬度高于钢，不会出现断针情况，损伤小，安全性高[27]。张亮[28]的实验研究表明，新型纳米微针(与本研究使用微针相同)较传统微针，具有损伤小、无痛、无出血、感染风险低、携带方便等优点。将纳米微针透皮技术与传统中药相结合，可以促进中药有效成分的吸收。作为传统外用药物吸收通道的汗腺、毛囊和皮脂腺等附属器官仅占皮肤总表面积的0.1%[29]，因此药物吸收的通道数量远远不够。纳米微针透皮技术可以短时间内在局部皮肤形成大量微小的通道，为药物有效成分的吸收建立直接的足够数量的高速通道，大大提高了药物的利用率[30]。

本研究结果显示，纳米微针透皮技术联合郑氏新伤软膏贴敷治疗AAS，能缓解疼痛、减轻肿胀和改善关节功能，其疗效优于单纯郑氏新伤软膏贴敷治疗，但两者安全性相当。本研究样本量有限，今后需进一步进行大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验。