Graves病发病免疫学机制研究进展

鲍佳卉，邹俊杰

海军军医大学第二附属医院 上海长征医院 内分泌科，上海 200003

Graves病(Graves disease，GD)是一种自身免疫紊乱的免疫学疾病，也称毒性弥漫性甲状腺肿，多见于30～60岁人群，男性、女性发病率分别为0.5%、3.0%[1-2]。目前，关于GD的发病机制尚存在一定争议。近年来，多项研究指出，其主要与环境因素、表观遗传、免疫学机制等有关[3-4]。本文就GD发病的免疫学机制研究进展作一综述。

1 细胞免疫

免疫反应包括体液免疫和细胞免疫，GD发生由人体这两种免疫方式相互作用导致。细胞因子是一种具有生物活性的蛋白质或肽类，其在许多自身免疫性疾病中发挥重要作用。T细胞和B细胞的免疫机制途径可通过抗原传递具有活性的细胞因子，引起Th及reg呈现定向分化。

1.1 T细胞亚群 作为T细胞的2个重要亚群，CD4+T细胞和CD8+T细胞在正常情况下相互拮抗，处于平衡状态。有研究报道，GD患儿甲状腺组织中CD4+、CD8+T细胞相比于健康儿童均显著升高[5]。而GD患者外周血中CD4+T细胞及CD4/CD8升高，但CD8+T细胞数量降低。因此，GD患者外周血中及甲状腺组织中CD4+与CD8+T细胞水平并不完全相同，其发病与CD4+、CD8+T细胞数量及比值异常相关。

1.2 辅助性T细胞亚群 CD4+辅助性T细胞包括不同亚群，分别发挥效应功能。CD4+T淋巴细胞可细分为Th1细胞亚群与Th2细胞亚群，对两种细胞进行功能比较发现，Th1细胞通过产生白细胞介素(interleukin，IL)-2、β干扰素、γ干扰素参与细胞免疫；Th2细胞通过产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等促进B细胞的增殖与分化并产生免疫应答。上述两种细胞失去平衡是多种自身免疫性疾病发生的主要原因。

Vitales等[6]研究表明，相比于健康对照组，GD患者体内检测到的γ干扰素基因与T-bet基因中的mRNA表达量呈上升趋势，但GATA3基因和IL-4基因中的mRNA表达量检测结果呈下降趋势；相比于健康对照组，GD患者体内检测到的γ干扰素水平呈升高趋势，IL-4检测结果呈下降趋势，提示GD患者体内存在Th1/Th2细胞比例失衡。Li等[7]研究表明，相比于健康对照组，GD患者甲状腺组织内检测出的IL-4、IL-10水平明显升高，γ干扰素水平明显降低，证实了GD患者甲状腺组织内存在Th1/Th2细胞比例失衡的现象，具体表现为Th2细胞因子分泌量明显升高，Th2细胞体液免疫应答显著增强。另有研究发现，GD患者的血清IL-4、IL-5水平升高，提示GD主要为Th2型免疫应答[8]。Celik等[9]以γ干扰素、IL-33分别代表Th1细胞和Th2细胞进行研究，结果显示，IL-33水平与血清FT3、FT4呈正相关，提示IL-33可作为评估GD患者病情严重程度的重要指标。

Tfh细胞属于一类CD4+T细胞功能亚群，也是辅助B细胞的主要T细胞。有研究发现，除去Tfh细胞，未在其他效应细胞中检测到Bcl-6的表达，同时Bcl-6水平的变化可直接调控Tfh细胞的分化[10]。Pawlowski等[11]以分子标记自身免疫性甲状腺病患者外周血Tfh细胞并检测其数量，结果显示，随着血清FT3、FT4水平升高，GD组Tfh细胞数量变化趋势一致，证实了Tfh细胞与GD存在相关性。有首次采用雌性恒河猴模拟人类GD模型，发现其体内Treg数量降低，Th17细胞/Treg升高[12]。作为独立于Th1细胞、Th2细胞及Treg亚群的新型CD4+T细胞效应T细胞，Th17细胞以分泌IL-17A、IL-21、IL-22等为主，在自身免疫性疾病、介导慢性炎症等具有重要作用。有研究比较GD患者与健康对照者外周血Th17细胞数量发现，GD组外周血Th17细胞数量显著高于对照组，血清中IL-17、IL-22水平升高，且血清甲状腺刺激性抗体与IL-17、IL-22水平、Th17细胞数量呈正相关[13]。

1.3 Breg细胞 Breg细胞可抑制致病性T细胞和其他促炎淋巴细胞增殖，从而抑制免疫过程。既往研究表明，相比于健康对照组，GD患者CD27+、CD19+、CD24hi、IL-10+及CD19+、IL-10+B淋巴细胞明显减少，证实了Breg细胞缺陷是GD发病及病程发展的一个重要因素[13]。另有研究表明，相比于健康对照组，初诊GD的患者所能检测到的IL-10基因中mRNA表达量及Breg细胞比例均呈下降趋势[14]，证实了GD发病与Breg细胞具有相关性。Zha等[15]通过比较初诊确诊为GD的患者和健康对照者发现，初诊为GD的患者检测到的IL-10基因mRNA的表达量和Breg细胞比例均明显下降。而Kristensen等[16]研究发现，GD组与健康对照组Breg细胞水平无明显差异。上述两个研究结果存在差异的可能原因为，Zha等[15]的研究对象为初诊GD的患者，Kristensen等[16]研究对象为GD病程较长患者，其中部分患者已口服过甲巯基咪唑等药物进行治疗。

1.4 自然杀伤细胞 自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)属于淋巴细胞的一种，具有抗感染、抗肿瘤、免疫调节等生理功能，其显著特点是可直接杀伤靶细胞，参与人体的抑制排斥反应。有研究比较初诊GD患者和健康对照组外周血NK细胞数量发现，GD患者体内该类细胞的数量呈下降趋势，经18～24个月的甲硫咪唑治疗后该类细胞数量可恢复至正常水平[17-18]。Zake等[19]研究发现，新诊断的GD患者体内NK细胞的数量和杀伤的生理功能均下降。NK细胞杀伤靶细胞后可释放出放射性，从而检测NK细胞杀伤活性。Teniente等[20]用放射性材料(51Cr)标记靶细胞，然后加入NK效应细胞，结果发现,自身免疫性甲状腺病患者NK细胞对靶细胞的杀伤效应显著下降。

2 体液免疫

GD患者血清中的甲状腺刺激性抗体有模拟促甲状腺激素的作用，该模拟作用可促进甲状腺功能增强，从而引发患者甲状腺功能亢进[21-22]。既往研究表明，桥本甲状腺炎患者甲状腺腺体内树突细胞(dendritic cell，DC)的浸润密度与其血清甲状腺微粒体抗体及甲状腺球蛋白抗体密切相关，提示异常增多的DC可能是引起GD患者体液紊乱的重要原因[23-24]。GD患者血中出现促甲状腺激素受体抗体，尤其是甲状腺刺激抗体，为体液免疫紊乱典型表现。有研究通过研究GD患者甲状腺内DC浸润密度和甲状腺刺激抗体活性的相关性发现，GD患者DC浸润密度和甲状腺刺激抗体活性呈正相关，但两者与患者血清中检测的FT3、FT4值间均无明显关联性[25-26]，证实了DC与体液免疫紊乱的关系。但值得注意的是，甲状腺内的DC和体外检测的血清甲状腺刺激抗体并不能完全反映甲状腺功能亢进患者病情的严重程度。Liu等[27]对有、无肝损害的GD患者进行比较发现，促甲状腺激素受体抗体水平在肝损害患者中呈现高表达，因此，患者体内高水平促甲状腺激素受体抗体引发的自身免疫反应可能是造成肝损害的原因[28]。

3 总结与展望

GD属于多种免疫反应共同作用导致的特异性自身免疫性疾病，T细胞、Breg细胞、NK细胞在其中发挥了重要作用。由于其发病诱因、病理变化及致病因素的复杂性，明确其发病机制仍存在诸多争议。对其免疫学机制进行研究有助于更进一步了解GD的发病机理。未来将着重深入研究每一种细胞及其独立或者相互作用的机制。随着对GD认识的不断深入，将明确更多因素对GD发生及发展的影响，进而为降低其发病率、增加其治愈率提供新的临床思路及诊疗方法。