沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭的研究进展

魏天天，马真真，王学超，白世茹，李如意，杜荣品

作者单位： 063210 河北省唐山市，华北理工大学研究生学院(魏天天、马真真) 050051 石家庄市，河北省人民医院心内科(魏天天、马真真、王学超、白世茹、李如意、杜荣品)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各种心脏疾病的严重表现和终末阶段。临床数据统计显示，在导致人类死亡的各类疾病中，心血管疾病的病死率高达40%[1]。当前的研究表明，心力衰竭是心血管疾病死亡的主要原因，心力衰竭确诊后5年病死率高达50%。美国患有心力衰竭的人数为570万，由此产生的经济负担可达372亿美元[2]。我国心力衰竭的病死率和再住院率居高不下，目前我国成年人心力衰竭的患病率为0.9%，住院期间心力衰竭患者的病死率可达5.3%，随着目前我国人口老龄化趋势加快，高血压、高血脂、糖尿病、冠心病等疾病多发，这一数据可能持续增长[3]。

目前研究认为，心室重构可能是导致心力衰竭最重要原因，而导致心室重构及心功能进一步恶化的主要原因是交感神经系统(SNS)和肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)长期过度激活[4]。因此，RAAS抑制剂的研究对CHF的治疗意义重大，虽然目前RAAS抑制剂相继被证明治疗CHF具有良好的效果，但仍旧有大量的CHF患者于住院期间死亡或者出院后反复住院，因此研发治疗CHF的新药具有重要的临床意义。沙库巴曲缬沙坦是由血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及脑啡肽酶(NEP)抑制剂组成的首个双重抑制剂类药物，是一种由沙库巴曲和缬沙坦按照摩尔比等比混合组成的复合体钠盐，也被命名为LCZ696。PARADIGM-HF临床试验结果显示，沙库巴曲缬沙坦治疗CHF临床效果显著[5]。本文就沙库巴曲缬沙坦的药代动力学、作用机制和安全性及其在CHF治疗中的应用作一综述。

1 沙库巴曲缬坦沙的药效动力学及药代动力学研究

口服给药后，沙库巴曲缬沙坦分解为沙库巴曲和缬沙坦，沙库巴曲将进一步代谢为 LBQ657。这三种物质分别在0.5 h、2 h和 1.5 h达到血浆峰浓度，且三者最大血药浓度增幅在20～600 mg的剂量范围内呈剂量线性增长。沙库巴曲缬沙坦的利用率约为60%，给药后3 d内达到稳态水平。在这个过程中沙库巴曲几乎全部转化为沙库巴曲转化物，沙库巴曲体内累积量很低，而LBQ657的累积高达1.6倍，这表明沙库巴曲在转化过程中结合了体内的其他成分，这也决定了沙库巴曲的半衰期最短，仅为1.4 h，而其转化物的半衰期高达11.5 h；缬沙坦的累积量也相对较低，其半衰期为9.9 h。沙库巴曲及其转化物主要消除途径是肾脏，其中52%～68%经尿液排出，其余37%～48%经粪便排出；缬沙坦在肝脏代谢后86%随粪便排出。沙库巴曲缬沙坦各自活性成分与血浆蛋白高度结合致其较高的组织分布，由于高蛋白结合，沙库巴曲缬沙坦不太可能通过血液透析从全身循环中移除。研究发现，在65岁以上的老年受试者中，沙库巴曲和缬沙坦的血药浓度较年轻人高42%和35%，可能是由于肾功能和肝功能下降导致。研究还发现对于轻度至重度的肾功能不全患者，缬沙坦的药代动力学无影响，而沙库巴曲的血药浓度可显著增加，而对于肝功能不全患者，两者血药浓度均显著增加[6]。

沙库巴曲缬沙坦提高循环钠尿肽(NP)水平[7]，从而导致血浆和尿液环磷酸鸟苷(cGMP)水平升高，血浆cGMP可作为第二信使，增强PKG酶的活性，激活下游级联系统(血管内皮、心肌细胞、成纤维细胞及肾上腺皮质和肾上皮细胞的肾小球等)中酶的活性及非蛋白酶活性，且可显著降低醛固酮水平，增加cGMP循环水平，通过对NEP和RAAS的抑制，有效地调节肾素和钠尿肽[8]。

2 沙库巴曲缬坦沙作用机制

沙库巴曲缬沙坦成分中，缬沙坦竞争性选择AT1受体，进而抑制血管紧张素Ⅱ依赖性醛固酮的释放，以避免RAAS系统长期激活；沙库巴曲转化为 NEP抑制剂LBQ657，阻止内源性钠尿肽的降解，两者共同发挥作用，较其中任意单一药物治疗效果更加显著[9]。众多研究表明，缬沙坦作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，在降低交感神经兴奋性、舒张血管、降压、抑制心室重构等方面发挥重要作用。沙库巴曲缬沙坦通过抑制RAAS，使其不能长期激活，从而降低心室重构的发生率，减少水钠潴留，使心力衰竭得到缓解，同时降低交感神经的兴奋性[10-11]。

NEP是一种存在于多种组织中的中性肽链内切酶，可降解多种血管活性肽，使其失去生物活性。钠尿肽在体内起到利钠、利水、控制血压、逆转心室重构、保护靶器官的作用。沙库巴曲缬沙坦部分在体内可转化为NEP抑制剂，抑制NEP活性，阻止内源性钠尿肽的降解，起到拮抗RAAS和交感神经系统、抑制血管平滑肌增生，改善左室重构及代偿性地降低室壁张力的作用[12]。研究发现，服用沙库巴曲缬沙坦后，内源性NP水平升高，起到控制血压，维持水钠平衡，逆转心肌重构的作用，最终达到防治心力衰竭的目的[13]。

3 沙库巴曲缬沙坦的安全性

大量临床试验数据表明，症状性低血压和高血钾是治疗过程中出现的最常见的不良反应，在 PARADIGM-HF研究中，症状性低血压的发生率为14%，而依那普利组为9.2%；肾功能受损的发生率为16.1%，依那普利组为17.3%；血清钾浓度>5.5 mmol/L的发生率3.3%，依那普利组为为4.5%[10]。在PARAMOUNT试验中症状性低血压的发生率为19%。此外，沙库巴曲缬沙坦组治疗过程中还出现血管性水肿和咳嗽的现象，发生率相对较低[14]。

TRANSITION试验结果显示，出院前和出院后10周，观察组因不良事件(AE)导致的研究药物永久停药率均较低：出院前7.1%，出院后10周5.6%。在所有研究人群中，出院前67.3%的患者出现至少有1个AE，18.4%的患者出现至少有1个严重AE(SAE)，而这一数字在出院后10周的患者中分别为65.5%和17.9%，但2组患者在10周内的AE、SAE、临时和永久停药率无显著差异。10周治疗期间的出现AE及治疗中断率，出院前和出院后分别为12.3%和9.7%。出院前和出院后最常见的AE为高钾血症(11.3%和11.3%)、低血压(12.7%和9.5%)、心力衰竭(7.1%和8.5%)、头晕(5.7%和4.2%)和肾功能损害(5.1%和3.2%)。总之，导致永久停药最常见的AE是低血压(0.7%)、心力衰竭(0.6%)、急性肾损伤(0.6%)和高钾血症(0.6%)。心力衰竭是最常见的SAE，出院前和出院后发生率为5.1%和5.8%，其次是急性心力衰竭，分别为1.4%和1.8%，而2组急性肾损伤发生率相同，均为1.2%。2组患者的低血压和高钾血症SAE发生率均低于1%[15-16]。因此，患者早期使用该药物是可行的。

4 沙库巴曲缬坦沙在治疗心力衰竭中的应用

PARADIGM-HF试验主要研究主要针对于射血分数减低的心力衰竭(HFrEF)患者。试验结果显示，沙库巴曲缬沙坦观察组主要复合终点显著性降低，同时沙库巴曲缬沙坦可延缓CHF患者病情的进展，明显改善患者的生活质量[17-19]。PIONEER-HF主要目的是针对急性失代偿性心力衰竭(ADHF)患者[20]，结果显示，使用沙库巴曲缬沙坦的心力衰竭患者心血管疾病死亡或再住院的风险较依那普利组低[21]。PARAMOUNT试验主要研究射血分数保留性心力衰竭(HFpEF)患者，结果显示，治疗12周后，沙库巴曲缬沙坦组NT-pro BNP较缬沙坦组下降23%。经36周治疗后，沙库巴曲缬沙坦组左房体积较缬沙坦组显著减小，NYHA心功能分级改善，但左室射血分数、其他参数指标、临床复合评价及生活质量对比无统计学意义[22]。根据PARAGON-HF试验的研究结果：沙库巴曲缬沙坦可降低因心力衰竭住院率，但心血管疾病病死率无显著差异。同时沙库巴曲缬沙坦组的生活质量和心力衰竭症状均有明显改善。但其亚组分析表明，使用沙库巴曲缬沙坦治疗的HFpEF女性患者，可从治疗中受益更多[23]。以上均说明沙库巴曲缬沙坦耐受性较好，但在治疗HFpEF方面仍需进一步研究。

研究表明，沙库巴曲缬沙坦在伴有心律失常的心力衰竭患者中可能具有潜在获益。心力衰竭患者由于心脏结构改变，心脏纤维化进展及传导的异质性增加，出现心律失常及心源性猝死的可能性更高[24]。Januzzi等[25]研究中，沙库巴曲缬沙坦对于心脏体积和功能明显改善，在观察12个月时，LVEF从28.2%增加至37.8%，而LVEDVI从86.93降至74.15 ml/m2，LVESVI从61.68降至45.46 ml/m2。这种逆向的心室重构与室性心律失常的改善相关。Martens等[26]研究表明，使用沙库巴曲缬沙坦的心力衰竭患者中，PVC负荷显著下降，且植入式心律转复除颤器(ICD)或心脏再同步治疗(CRT)的放电次数减少。因此，在改善心力衰竭患者的心律失常应用中，沙库巴曲缬沙坦可能获得潜在收益。

对于合并有慢性肾病(CKD)的患者， HARP-III试验显示，沙库巴曲缬沙坦对肾功能和蛋白尿的影响与厄贝沙坦类似，但对CKD患者有明显降低血压和心脏生物标志物的作用[27]。在一项动物实验中，雄性大鼠被切除5/6的肾脏，随机分为无观察组、缬沙坦观察组及沙库巴曲缬沙坦观察组，结果表明沙库巴曲缬沙坦组NT-proBNP及成纤维细胞生长因子-23(FGF-23)浓度显著改善，肾功能改善，此外，可改善主动脉纤维化、心肌肥大和纤维化，降低心脏氧化应激和炎性反应的标志物，较缬沙坦组更为明显[28]。因此，对于心力衰竭合并CKD患者，沙库巴曲缬沙坦可能有更好的疗效。

大量临床试验表明，沙库巴曲缬沙坦在治疗心力衰竭具有巨大的优势和潜力，在治疗各种类型的心力衰竭表现出更显著疗效和更低的不良反应，在未来有望成为代替目前常规标准药物等常用治疗药的更有效的药物。

5 小 结

沙库巴曲缬沙坦是第1个作用于神经内分泌系统不同靶点的双重抑制剂，因其具有特有的药物作用机制，良好的代谢消除途径，较高的安全性和耐受性及针对不同类型心力衰竭治疗的临床试验数据，为其成为治疗心力衰竭的首选药物提供科学依据，使心力衰竭药物治疗取得巨大的进展，但在其使用的过程中仍存在许多问题，关于其临床适应性及其他临床作用仍有待于进一步研究。