儿童先天性心脏病介入术后血小板减少相关原因研究进展

何蔡凤 综述，李谧 审校

(重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014)

儿童先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)目前发病机制尚不明确,但可能是由多种因素共同作用引起的心血管畸形[1]。国外公认CHD发病率在0.8%左右[2]，与我国报道的0.7%～0.8%基本相符[3]。常见的CHD主要包括动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)、房间隔缺损(atrial septal defect，ASD)和室间隔缺损(ventricular septal defect，VSD)，CHD不仅影响儿童的存活率，还可能会导致一定的认知功能及神经发育障碍[4-5]。Rashkind和Miller于1966年首次行经皮球囊房隔造口术，此后经导管介入治疗发展迅速，由于其较外科手术有着创口小、痛苦轻、恢复快、疗效确切等优点[6]，现已成为常见CHD的主要治疗手段。

近年来人们对心脏介入术后血小板减少愈发关注，国外文献对成人PDA术后出现严重血小板减少有过报道[7]，但儿童领域PDA术后出现严重血小板减少几乎没有报道。国内有一定数量的相关报道，如郑林琼等[8]于647例PDA术后发现10例血小板减少，Liao Q W等[9]、岳峰等[10]也有相关报道，但这些报道中对PDA相关研究报道较多，偶有ASD、VSD相关报道。介入封堵术后血小板减少与出血性并发症及住院时长有关[11]，故了解其发生率及发生原因以便能及时发现并干预，以协助临床诊治。

1 血小板减少定义及发生率

1.1 血小板减少定义

血小板<100×109/L是目前使用较广泛的定义[12]，也有人以血小板较基础值下降30%为标准[13]，国外一项基于10 146例患者超过1个月的随访研究则建议将血小板计数下降较基础值≥25%作为标准[14]，有研究则以血小板计数较基础值下降百分比(<10%、10%～50%、>50%)[15]划分，有一定参考价值。

1.2 血小板减少发生率

单中心研究发现，336例患者中血小板计数较基线下降10%～49%占70.8%，≥50%占6.3%[15]，与另一研究204例患者中分别为84.0%、3.9%[16]差距不大，表明血小板减少是较常见的并发症。

Zhou D等[15]发现三类常见CHD中，PDA、ASD、VSD介入术后血小板减少发生率分别为12.6%、5.2%、0%；官文俊等[17]发现PDA患者中血小板减少率为9.01%，冉迅等[18]也在对CHD患者的研究中发现出现严重血小板减少的均为PDA患者，都表明了PDA术后出现血小板减少比率最高，且更易出现严重血小板减少。偶有报道称发现2例严重血小板减少，但均为VSD患者且合并溶血，考虑原因为溶血性血小板减少[19]。

2 CHD介入封堵术后血小板减少原因分析

2.1 封堵器结构

正常人血小板的寿命为7～14 d，每天更新约10%的血小板，一般情况下，可以维持小幅度血小板更新和消耗的平衡。CHD介入手术后，由于封堵器两侧压差增大，血小板通过封堵器时，高速血流不停冲击着封堵器，变形产生一定的机械性损伤，此时血小板持续消耗能力超过再生能力，故出现血小板减少。同时，封堵器作为人体内的一种异物，会逐渐内皮化形成血栓。如常用的PDA封堵器由72号镍钛合金形成，包含2～3层聚酯纤维织物，其平均孔径约为160 μm，而人血小板的直径为2～3 μm，封堵器内皮化即血小板聚集在封堵器内启动外源性凝血途径，形成相对固定血栓，所以封堵器直径越大，此过程消耗的血小板越多。完成内皮化需5～10 d，故绝大多数血小板在此期间可恢复正常[20]。

PDA封堵器由于特殊的蘑菇伞外形，其内含面积较ASD、VSD更大，这也是PDA更易发生血小板减少的原因之一。新型PDA封堵器[21]正在研究中，该封堵器由弹力薄膜、合金 丝编网、阻流膜、高密度纳米海绵层、聚酯涤纶阻流体和螺母几部分组成，通过改变封堵器材料和结构减少血流冲刷对血小板的消耗，加速形成血栓及堵塞封闭通道，若使用此类封堵器后，血小板减少发生率明显降低，也支持本理论，但目前临床尚未应用，仍需大样本临床试验及数据支持。

2.2 残余分流

据报道，在249例CHD介入术后患者中出现了12例血小板减少患者，其中8例可见残余分流[10]，另有报道11例PDA术后严重血小板减少患者中有7例存在残余分流[22]，这提示术后残余分流与血小板减少有一定联系。残余分流可受缺损复杂度及封堵器契合度影响，且血小板减少与残余分流的大小、速度、持续时间呈正相关。

通过对术前术后封堵器两侧的压力差进行测量与分析，发现巨大PDA 组压力差较VSD 组、中小 PDA 组均明显升高，而ASD术后压差几乎可忽略不计[23]，与文献报道的PDA更易发生动脉高压原理类似[24]。原因考虑为：PDA是连接肺动脉与主动脉的血流通道，当PDA封闭后，主动脉血流无法通过PDA导致降主动脉弓血流压力较术前增加，封堵器两侧压差升高，术前PDA直径越大，降主动脉流速越快，当出现残余分流时，通过封堵器的高速血流对血小板产生冲刷、变形、损害，持续存在的残余分流可能引起持续的血小板减少，这也是PDA术后更易发生严重血小板减少的另一原因。由于红细胞体积较大，在出现残余分流时，若分流速度过快，可出现机械性溶血，而在多项研究中血小板减少合并机械性溶血发生概率极低，仅发现一份关于VSD术后溶血合并血小板减少2例的报告[19]。大部分案例随访超声残余分流消失时，血小板也恢复正常，但程真莉等[22]发现部分患者血小板恢复正常时，仍有残余分流存在，表明残余分流是血小板减少的原因之一，但不能完全解释其原因。

2.3 肝素诱导

在CHD介入治疗中，肝素(heparin)作为抗凝剂使用广泛，自1957年首次报道以来，在多项针对成人患者的研究中，发现肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)是一项发病率较低但易致灾难性血栓形成引起严重后果的疾病[25-26]。由于儿童在生理学特点、药物治疗反应、流行病学等方面与成人不同，在发病率、发病特点及远期后果上也与成人有差异[27]。统计发现儿童心脏手术后HIT发生率为0.33%[28]，远低于成人的3.5%左右[29]。有研究指出儿童的凝血系统尚未成熟，故血栓性事件发病率较成人低，且肝素水平在儿童体内也较成人低[30]。

HIT可分为2型。HIT Ⅰ型也称为肝素相关血小板减少症，是肝素引起的轻度和可逆的血小板减少，是一种良性非免疫介导的反应，发病率约10%，在肝素开始使用的2～3 d内出现短暂性血小板减少，4 d左右可自行恢复血小板基线，无需特殊处理。HIT Ⅱ型即通常意义上的HIT，是由于肝素结合血小板因子4(platelet factor 4，PF4)发生构象变化，导致免疫球蛋白(IgG)的产生。IgG与肝素-PF4复合物结合通过FCγRⅡa受体从而激活血小板引起血栓形成物质的释放，此过程中血小板的聚集和消耗导致血小板的减少，同时肝素-PF4复合物抗体可引起内皮损伤[31]。

测定肝素-PF4抗体是评估HIT发生的有效方法，现在临床及各类研究通用的检测方法是酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)[26]，但是其假阳性率较高，其他方式如FCγRⅡa受体测定尚处于猜想阶段，尚需进一步证实。

为了减少高假阳性率带来的临床困扰，在行复合抗体检测前进行4Ts评分是目前国际通用的做法，4Ts评分系统通过血小板减少程度、血小板计数下降的时间、是否有血栓形成或其他后遗症、是否有其他原因导致的血小板减少四项进行评分。高概率的HIT有以下特点：(1)血小板计数下降>50%，血小板最低点≥20×109/L；(2)发病时间为5～10 d或血小板下降≤1 d(30 d内有肝素暴露)；(3)新血栓形成(确诊)、皮肤坏死、静脉注射普通肝素后急性全身反应；(4)无明确的其他诱发血小板减少的原因。对先天性心脏病介入术后的血小板减少进行4Ts评分<3分，即认为低概率发生HIT。大样本量研究发现，当评分结果提示低概率发生时，可以有效地排除HIT的诊断[32]。

根据儿童HIT发病率低及4Ts评分结果，结合CHD介入封堵术使用肝素时间短，累计剂量小，基本可排除HIT，但尚需进一步的数据支持。

2.4 过敏

2.4.1 封堵器过敏 目前临床上使用的封堵器主要是Amplataer镍钛合金封堵器，其中含镍量达50.24%[33]。CHD介入术后，镍钛合金封堵器可能与复杂的人体内环境相互作用，镍离子会释放到人体各组织及体液中[34]，可能对人体造成过敏而引起血小板减少[35]，但目前相关报道尚少，仍需进一步验证。

2.4.2 造影剂过敏 梅奥诊所一份超过40万例样本的结果显示造影剂所致不良事件概率为0.11%，且绝大多数表现为荨麻疹和恶心等[36]。而韩国曾报道过1起低渗透压静脉造影剂注射后急性血小板减少(低至2×109/L)[37]，我国也偶可见类似报道[38]。在CHD介入封堵术中，也有造影剂的使用，故封堵术后血小板需考虑此因素，但较为罕见。

2.5 药物

2.5.1 阿司匹林 部分介入手术前或术后常规使用阿司匹林3～5 mg/kg抗血小板聚集，臧璞等[39]曾报道短期内口服小剂量阿司匹林出现血小板减少的案例，故需警惕。

短期内阿司匹林引起血小板减少的原因可能有：(1)免疫抑制。阿司匹林作为半抗原与血小板形成的抗原导致血小板产生抗体，并与该抗体形成复合物，抗体与复合物相互作用引起血小板破坏、减少。(2)药物毒副反应。阿司匹林抑制前列环素的合成, 导致血小板环聚酶发生不可逆的乙酰化作用[40]。此类血小板减少多见于首次口服阿司匹林，常伴牙龈、伤口出血或皮肤黏膜出血点，且凝血功能正常，停药后短期内血小板可恢复正常。少许患者血小板可降低至20×109/L，给予激素、丙种球蛋白等治疗效果良好[41]。

目前较易出现血小板减少的CHD类型是PDA，然而国内部分医院术前并未常规口服阿司匹林，依然会出现严重的血小板减少，发病率也未见明显降低。故阿司匹林不能完全解释CHD介入术后的血小板减少，仅能作为其中一项因素考虑。

2.5.2 抗生素 在CHD患者中，抗生素使用较普遍，部分是术前常规预防性使用抗生素，部分是术前或术后因感染需使用抗生素，故有学者提出血小板减少可能与抗生素使用有关，国外研究发现抗生素导致血小板减少机制不明，且缺乏有效检测手段，可能性较小[42]，尚需进一步的研究证实二者之间的关系。

2.6 其他因素

2.6.1 造血系统 血小板减少可从血小板生成减少及血小板消耗增多两方面考虑，对CHD封堵术后出现严重血小板减少的患者行骨髓穿刺术发现，均未见幼稚产血小板细胞缺少，可见产板巨细胞明显减少[13]，故血小板减少不是由造血系统障碍引起，考虑术后血小板计数短期内大量消耗所致血小板成熟障碍。

2.6.2 X线照射 由于CHD介入术中，均需在X线透视下行封堵术，Chen F等[43]在对小鼠的研究中发现，辐射诱导的血管内皮细胞损伤削弱了巨核细胞迁移和黏附到内皮细胞的能力，阻碍了血小板再生的过程。也有放射从业人员血小板减少的相关报道，但该实验中的小鼠及放射从业人员均接受了长时间的X线辐射，而介入手术过程最多仅数小时，不会导致急剧的血小板减少，或许有轻度的影响可以忽略不计。

3 小结

血小板减少是儿童CHD介入封堵术后常见并发症，PDA出现严重血小板减少概率最高，短期内血小板大幅度降低可能引起人体各器官出血甚至危及生命。可能原因为封堵器结构、残余分流等引起的血小板过度消耗，故封堵器直径较大、术后残余分流者需积极随访血小板计数，进一步研发新型封堵器可能是未来发展趋势，而人们研究较多且后果严重的HIT可能性小，过敏以及使用阿司匹林、抗生素等可能对血小板减少有一定的影响。血小板减少可能是多种因素共同作用的结果，尚需更进一步的研究，从而更好地指导临床实践。