肿瘤患儿中性粒细胞缺乏伴发热的抗感染治疗

许凤玲 综述，于洁 审校

(重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014)

随着现代医学的进步，儿童肿瘤的治疗取得了显著成果，美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)数据显示，儿童恶性肿瘤5年生存率已提高至84%，其中发病率最高的急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)5年总体生存率已达90%[1]，相关并发症和复发是主要死亡原因。中性粒细胞缺乏伴发热(febrile neutropenia，FN)是化疗常见的并发症，严重影响了化疗药物的剂量与既定周期，不能达到预期疗效，增加了感染相关死亡风险。因此，早期识别和治疗化疗相关FN对提高肿瘤患儿生存率至关重要。但目前国内尚无针对儿童患者的FN治疗指南。本综述参考2017年美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America，IDSA)儿童FN治疗指南[2]，结合国内外相关临床研究，阐述了肿瘤患儿合并FN的治疗进展，旨在提高临床医师的认识，优化FN管理和治疗。IDSA将中性粒细胞缺乏定义为外周血中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count，ANC)<0.5×109/L或预计48 h内ANC<0.5×109/L；发热定义为单次体温≥38.3 ℃(口腔或腋下)或体温≥38.0 ℃持续1 h以上。

1 临床评估和辅助检查

由于化疗患儿免疫力低下，发生FN时的临床表现和体征不明显，发热可能是唯一征象，临床医师应将FN作为“危急值”处理。首先进行详细的病史采集和体格检查，积极寻找感染病灶和病原。一项针对ALL患儿合并FN(n=176，FN 320例次)的研究[3]显示，仅25.0%的患儿能明确病原，革兰阳性菌是最常见的病原菌(57.8%)，重症肺炎(11.9%)和脓毒性休克(8.1%)是最常见的并发症，26例脓毒性休克患儿中有18例在入院时有休克表现。FN患儿除发热外的临床表现往往不典型、不突出，部分以休克作为首发表现，需关注其循环、呼吸和精神、食欲等一般情况。

菌血症是引起严重感染最常见的原因，建议在进行抗生素治疗前同时行双份血培养检查，若有中心静脉置管(CVC)，则从CVC管腔和外周静脉各采集1份血标本；外周静脉血培养有助于提高菌血症的阳性率，若CVC管腔处检测到的细菌比外周静脉相同细菌生长快 2 h，可诊断导管相关血流感染[4]。无CVC者，则采集两处不同部位的外周血标本进行培养[5]。根据患儿临床表现，对呼吸道、消化道、泌尿系统、神经系统、皮肤等其他可能感染的部位行病原学检查[2，5]。胸部X线检查并不建议作为常规检查，应仅限于有呼吸道症状和体征的患儿，无症状性FN患儿的肺炎发生率<3%，且未出现与肺炎相关的严重不良后果[6]。此外，C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)等炎症指标可反映感染的严重程度，PCT可作为细菌感染的标志物，对重症及血流感染的预测价值优于CRP。CRP≥100 mg/L多提示脓毒症和侵袭性感染，但并非病死率的有效预测指标；而PCT>10 μg/L常提示严重感染和高死亡风险[7]。

2 风险分层

不同FN患者发生并发症的风险不同，预后也有显著差异，建议在治疗前进行风险分层，优化对FN患者的管理和治疗。由于发生FN的风险与化疗强度相关，不同化疗方案被分为高风险(>20%)、中风险(10%～20%)或低风险(<10%)[8]，其中急性白血病的诱导和巩固化疗阶段为高风险[9]。基于患者的基本状态、临床表现和实验室指标，癌症支持治疗多国学会(MASCC)建立了MASCC风险指数，在多个地区和人群中经验证可用于识别成人低风险患者[10]，但未在儿童患者中得到验证。目前尚无国际公认且普遍适用的儿童患者风险预测准则。Haeusler G M等[11]回顾性收集650例患儿资料，对既往报道的6项适合FN患儿的临床决策原则进行验证，结果显示这些原则灵敏度不高或不能识别低风险患儿。IDSA指南建议临床医师根据地区差异选择合适的预测模型[2]。一项Meta分析[12]结果显示，肿瘤类型、体温、自觉严重不适、血红蛋白计数、白细胞计数和单核细胞绝对计数是FN患儿预后不良的独立危险因素。另一项观察性研究[3]表明，过去7 d内接受化疗、营养不良、ANC≤0.1×109/L和CRP>60 mg/L是ALL患儿发生FN后合并并发症的危险因素。对于可用于预测我国FN患儿的风险评估模型，尚需通过开展前瞻性研究进行明确。

3 治疗

3.1 经验性抗细菌治疗

3.1.1 初始治疗 初始经验性抗菌药物治疗的目的在于减少细菌感染所致严重并发症和死亡，所选抗生素应尽可能覆盖最常见和毒力较强的病原菌，并尽量减少不必要的抗生素暴露，避免耐药菌的产生。

对于高风险患者，IDSA指南推荐首选能覆盖铜绿假单胞菌的β-内酰胺类抗生素、第四代头孢菌素或者碳青霉烯类抗生素进行单药治疗[2]。有研究[13]显示亚胺培南/西司他丁、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟作为FN治疗的首选药物是合理的；初始单药治疗在治疗失败率、感染相关病死率方面与联合用药比较差异无统计学意义[14]。但当患者临床症状不稳定或怀疑有耐药细菌感染(既往有耐药菌感染病史或所在地区耐药菌感染多见)时，需考虑联合用药或者加用糖肽类抗生素[2]。

对于低风险患者，如果能耐受口服抗生素和进行严密监测与随访，可选择门诊治疗和口服抗生素[2]，与住院静脉用药相比同样安全有效[15-16]。成人指南推荐口服氟喹诺酮类药物和阿莫西林/克拉维酸或克林霉素(青霉素过敏者)作为经验性门诊治疗[17-18]。由于氟喹诺酮类药物有关节损害的副作用，在儿童中应用有限，但目前的数据表明，关节痛和关节病在儿童中相对少见，停药后可缓解，不会导致长期后遗症[19]。一些随机对照试验[20-21]显示，头孢克肟、阿莫西林/克拉维酸钾、氧氟沙星可用于FN患儿门诊口服治疗。

3.1.2 抗生素调整 在初始治疗后24～72 h需根据治疗反应和实验室检查结果调整用药[2]。对于明确病原菌者，可根据药敏结果选择敏感抗生素；对于临床情况不稳定者，则需升级或联用抗生素扩大抗菌谱，以覆盖革兰阴性菌、革兰阳性菌及厌氧菌；对于临床情况稳定但仍有持续发热的患者，可暂不调整抗生素，发热并非升级抗生素的标准，可重新进行病原学检查，并考虑真菌或其他病原体感染可能；对于联合用药者，若对初始经验性抗生素有反应，且没有明确的病原学证据表明需继续联合用药，则停止糖肽类抗生素，以减少抗生素相关的毒性和不良反应。

3.1.3 抗生素停用 基于对近年来随机对照试验和观察性研究的总结，IDSA指南[2]建议符合以下条件者考虑停用抗生素：(1)血培养阴性、体温稳定>24 h，骨髓造血恢复(ANC≥0.5×109/L)的患者；(2)低风险患者无论骨髓造血是否恢复，血培养阴性且体温稳定>24 h，用药>72 h。西班牙的一项随机对照研究[22]显示，对于体温稳定72 h、临床情况稳定的高风险患者，无论骨髓造血是否恢复，停止经验性抗菌治疗并不会增加死亡风险。Micol J B等[23]研究显示，持续中性粒细胞缺乏(中性粒细胞减少中位持续时间为30 d)的急性髓细胞白血病(acute myeloblastic leukemia，AML)患者(n=7)早期停用抗生素后仍有再发热和发生菌血症的风险，由于病例数较少，对感染相关严重并发症和病死率的影响尚无定论。病原学阳性的FN患儿停用抗生素的时机取决于病原类型、感染部位、宿主因素及有无并发症，IDSA指南中并未给出统一建议[2]。

3.2 抗真菌治疗

3.2.1 侵袭性真菌病的认识和诊断 侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)是血液恶性肿瘤化疗后FN患者的重要死亡原因之一，其发生受到患者基础疾病、身体状态以及接受化疗类型和强度等多种因素影响，文献报告IFD发病率为13%～21%[24],在严重粒细胞缺乏持续时间>10 d时，肺部真菌感染的发生率可高达25%[25]。曲霉菌和念珠菌构成了IFD感染的主要病原菌，肺部是常见的受累部位，其次是血流感染，侵袭性念珠菌病、血流真菌感染相比肺部真菌感染死亡风险更高[26]。

IFD的辅助诊断检查包括血浆1,3-β-D葡聚糖(1，3-β-D-glucan)试验(G试验)、血清半乳甘露聚糖(galacto-mannan，GM)试验、真菌聚合酶链式反应(polymerase chain reaction，PCR)检测、真菌培养和镜检、分子生物学、影像学检查、病理学检查等。组织病理学检查是诊断的金标准；影像学检查是最常用的方法，与胸部X线检查相比，肺部高分辨CT检查有更高的病灶检出率[27]。G试验、GM试验在IFD的早期诊断和监测中有广泛应用。Meta分析显示，在肿瘤患儿中使用血清G试验诊断IFD的敏感度和特异度分别为50%～83%和29%～82%，GM试验的敏感度和特异度分别为14%～100%和35%～100%[28]。Boch T等[29]的多中心前瞻性研究显示，支气管肺泡灌洗液G试验诊断IFD特异度为48%，支气管肺泡灌洗液GM试验联合血清G试验诊断侵袭性曲霉菌病的敏感度和特异度分别为92%和9%。多种检测手段的联合应用有助于提高阳性率。

3.2.2 抗真菌治疗的选择 对于经验性抗细菌治疗后发热持续>96 h的FN患者，应考虑是否合并IFD。接受化疗的AML患者、高危或复发ALL患者、持续中性粒细胞缺乏患者和接受高剂量糖皮质激素患者是发生IFD的高风险人群[30]，IDSA指南建议选择卡泊芬净[50 mg/(m2·d)；第1天70 mg/m2；最大剂量70 mg/d]或者两性霉素B脂质体[1～3 mg/(kg·d)]进行经验性抗真菌治疗[2]，两者在儿童患者中的有效性、安全性和耐受性方面比较差异无统计学意义[31]。对于其他低风险人群，经验性抗真菌治疗并不能带来IFD相关的生存效益[32]，不建议进行常规经验性治疗。

诊断驱动治疗是在合并真菌感染的临床表现、实验室检查或影像学证据时再进行抗真菌治疗，目的在于减少不必要的抗真菌药物使用，在成人患者中已验证了其可行性[33]。最近智利的一项针对儿童FN患者(n=149)的多中心随机对照研究也表明，诊断驱动治疗与经验性抗真菌治疗效果相当，且显著减少了抗真菌药物的相关不良反应和治疗费用[34]。

对确诊IFD的患者应根据病原学和临床情况选择合理的抗真菌药物进行的治疗。侵袭性念珠菌病初始治疗建议选择卡泊芬净、氟康唑、两性霉素B脂质体、米卡芬净、伏立康唑(仅限于≥2岁)和两性霉素B脂质复合物；侵袭性曲霉菌病初始治疗建议选择静脉注射伏立康唑、两性霉素B脂质体和两性霉素B脂质复合物；对于有合并中枢神经系统、泌尿道、腹腔或骨关节等深部组织感染的患儿可选择联合用药[35]。

3.2.3 抗真菌治疗的疗程 对于没有明确真菌感染证据的患儿，经验性治疗应在患儿体温正常、临床状况稳定、骨髓造血功能恢复后停止[2]。诊断驱动治疗的疗程应持续至IFD相关影像学检查和微生物学指标恢复正常。靶向治疗的最佳疗程在儿童患者中尚未确定，取决于病原学、感染部位和症状体征等因素[35]。成人IFD指南推荐，念珠菌血症患者治疗应持续至血培养转阴且临床症状体征恢复后>2周；播散性念珠菌病疗程应持续至血培养转阴且影像学提示病灶完全吸收，常需数月；中枢神经系统念珠菌病治疗应持续至影像学异常和临床症状体征好转后>4周；侵袭性曲霉菌病疗程推荐6～12周[36]。

3.3 抗病毒治疗

病毒是肿瘤患儿化疗后中性粒细胞缺乏期间引起发热的常见原因。Hakim H等[37]的回顾性研究显示，86例(25.52%，86/337)明确病原的FN患儿中病毒感染占33.72%(29/86)。最常见的为呼吸道病毒，如鼻病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒和腺病毒[38]。通过对呼吸道分泌物进行病毒分离培养、定量PCR检测、抗原检测等方法，可在早期明确病毒感染，有助于缩短住院时间和减少抗生素的使用量[39]。肿瘤患儿流感病毒感染的发病率和病死率相比健康人群更高[40]，若感染流感病毒或在流感暴发的情况下出现流感样症状，应使用神经氨酸酶抑制剂治疗[41]。巨细胞病毒和疱疹病毒的再活化是导致接受化疗的儿童死亡的重要原因之一，连续的血浆PCR监测可帮助诊断[42]。成人指南推荐对血清学阳性的中性粒细胞缺乏患者进行预防性抗病毒治疗[9]，但在儿童患者中进行抗病毒治疗的有效性尚不明确[43]。关于FN患儿病毒感染的报道有限，目前尚未建立基于临床研究数据的防治指南。

4 总结

综上所述，FN作为儿童化疗后常见严重并发症之一，是影响肿瘤患儿生存率的重要原因，规范化管理FN对减少感染相关死亡和保证化疗强度具有重要意义。儿童患者临床表现不典型，应积极寻找病原和感染病灶。适合FN患儿的风险分层标准尚无统一标准，临床医师应根据地区差异选择合适的标准。IDSA指南对FN患儿的经验性抗细菌治疗和抗真菌治疗提出了建议，但关于IFD诊断驱动治疗的可行性和靶向治疗的疗程还需通过开展更多临床研究进行明确。病毒感染是肿瘤患儿发生FN的重要原因，但相关报道有限，有待建立统一的防治指南。