196例儿童抗癫痫药物高敏反应综合征临床分析并文献复习

唐美珍，冯焕村

(南方医科大学第三附属医院，广东广州 510000)

癫痫是儿童时期常见的由脑功能紊乱所致的神经系统综合征，影响儿童的正常发育和心理健康。抗癫痫药物(AEDs)是癫痫患儿最主要临床治疗手段，但AEDs都会引起不同程度的不良反应和毒副作用，特别是芳香族AEDs，其过敏反应通常引起抗癫痫药高敏反应综合征(AHS)，严重的AHS将导致肝损害、斯-琼综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)等，引起并发症，病死率较高。现收集国内外公开发表的抗癫痫药物在儿童临床治疗中致高敏反应的文献，对患儿抗癫痫药物高敏反应综合征的临床特点及规律进行分析。

1 资料来源

利用中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据、维普、PubMed、Elsevier SDOL等数据库，以“抗癫痫药物”“高敏反应”“儿童”“anticonvulsant hypersensitivity syndrome”“AHS”“antiepileptic drugs”“AEDs”“children”等作为关键词进行检索，查阅国内外公开报道的AEDs导致患儿AHS病例。纳入研究的文献包括：(1)AHS个案病例文献，包含对患儿性别、年龄、AEDs种类、高敏综合征发生时间、临床表现、处理及转归等描述的个案病例文献。(2)AHS回顾性分析文献：对涉及系列AHS患儿病例进行研究分析的文献报道，并排除资料不全的、重复及二次文献报道的AHS患儿病例。

2 结果

2.1 一般资料

检索并筛选出包含196例的AHS患儿病例，分析患儿性别、年龄、过敏发生时间、抗癫痫药物种类、临床表现等信息。

196例患儿中，男111例，女85例，男女比例为1.3∶1，年龄最小2个月，最大17岁，平均6.5岁。患儿服用AEDs导致AHS的潜伏期为1～90 d，平均时间为23 d。儿童AHS的致敏药物以苯巴比妥(31.63%)、卡马西平(35.71%)、苯妥英钠(16.32%)为主，其次为拉莫三嗪(5.10%)、丙戊酸钠(4.08%)、奥卡西平(3.06%)。6例患儿联用AEDs导致儿童AHS。见表1。

2.2 临床表现

AHS患儿临床表现为皮疹(95.70%)、发热(95.93%)、伴淋巴结肿大(68.35%)、肝受损(59.89%)、血液系统异常(57.86%)及肾功能异常(21.21%)。重症AHS患儿的病情不能得到有效缓解，皮肤或黏膜损伤加剧，导致大面积皮肤表面松解、坏死、脱落、出血等症状，导致SJS，甚至TEN。见表1。

表1 儿童AHS致敏药物、临床表现及治疗情况

2.3 治疗与转归

AHS患儿及时停用致敏AEDs，并根据患儿癫痫控制情况，换用其他种类的AEDs来控制癫痫发作。芳香族抗癫痫药导致的儿童AHS临床上一般改用非芳香族AEDs。糖皮质激素作为治疗AHS的有效手段，在临床上有利于改善过敏临床症状。重症AHS患儿采用激素联合静脉免疫球蛋白(IVIG)治疗，均出现较好的疗效。王涛等[6]发现重症AHS患儿采用激素及IVIG临床治疗肝功无好转，采用血液净化辅助治疗20 d炎症指标正常，29 d肝功好转。此外，针对部分患者出现内脏损伤程度，应采用护肝、护肾、护心及营养支持等辅助治疗。

2.4 死亡病例报道

邱立等[7]报道1例重症AHS患儿服用苯巴比妥致发热、皮疹后，再次服用苯巴比妥，皮疹加重导致TEN，引发感染、器官衰竭、电解质紊乱等致死亡。仝运琴等[8]报道1例患儿误服灭鼠药后，服用苯巴比妥缓解频繁惊厥，导致高热和皮疹，被误诊为川崎病，未及时停用致敏AEDs，致病情加重，抢救无效死亡。上述2例AHS儿童死亡病例均为出现AHS相关症状时，未及时停用致敏AEDs，导致病情加重死亡。AEDs所致重症药疹大多发生在患者出现药疹后，未及时准确诊断病因，仍继续使用致敏抗癫痫药物，再基于患儿高敏体质特征、人类白细胞抗原基因(HLA)分型等因素，轻型药疹将有可能进一步发展为重症SJS及TEN，甚至危及生命[9-10]。

3 讨论

3.1 发生机制

AEDs是引发AHS的基础，但其发病机制尚未定论。目前机制研究包括：(1)HLA基因型在芳香族AEDs引发AHS具有重要作用。Chung W H等[11]研究表明，HLA-B*1502与苯妥英钠、卡马西平高敏致SJS/TEN有密切关联；Kim S H等[12]研究发现HLA-B*1511是卡马西平高敏致的SJS的危险基因；Shi Y W等[13]研究揭示HLA-A*2402与卡马西平、拉莫三嗪及苯巴比妥高敏致SJS密切相关。(2)代谢酶的缺乏。芳香族AEDs均含有苯环结构，具有相似代谢、免疫途径。由于AHS患儿缺乏环氧化物水解酶，导致具有毒性的芳香烃氧化物(卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥通过细胞色素P450酶系氧化而成)分解受阻，造成细胞死亡，激发免疫应激反应，导致皮损的发生[14]。(3)抗癫痫药物联用。拉莫三嗪与丙戊酸钠联合用药可增加AHS发生的概率，与丙戊酸钠和拉莫三嗪竞争谷胱甘肽转换酶，导致毒性代谢物增加，从而诱发AHS[15]。(4)病毒感染。AHS的发生与潜伏的人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)被激活相关，HHV-6的活化导致AHS临床表现的再次加重[16]。(6)部分AEDs(如拉莫三嗪、奥卡西平等)静脉输液滴注速度过快，也增加药物不良反应发生的概率。

3.2 临床特点

196例服用AEDs所致AHS儿童病例中，男性多于女性。芳香族AEDs导致儿童AHS占比>90%，其中卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥引发患儿AHS的概率较高；非芳香族AEDs丙戊酸钠、托吡酯导致的患儿AHS也偶有发生。

AEDs导致儿童AHS综合征主要临床表现为发热、皮疹和内脏损害三联征。AHS从抗癫痫首次用药到发病的时间跨度较大，大部分发生在服药后的3～4周之间，临床主要表现：(1)持续性发热。几乎所有病例在皮疹出现前后均有发热现象。(2)AHS引发的皮疹主要以红色斑丘疹、粟粒样皮疹及疱疹为主，大部分伴有瘙痒，皮疹一般从面部开始，逐渐发展至躯干、四肢，部分患儿伴有口腔黏膜破溃、会阴皮肤破溃、眼结膜充血等现象。(3)儿童AHS伴有肝受损、肾受损及血液系统异常等内脏损害特征，肝损伤的临床表现为肝脏肿大、肝功能异常，肾受损临床表现为尿潜血、尿蛋白，血液系统异常临床表现为嗜酸性粒细胞升高、中性粒细胞异常、血小板减少、贫血等。儿童AHS也可能导致呼吸系统受损和甲状腺激素水平异常，出现咳嗽、肺部啰音等症状。

196例AHS患儿中，非芳香族AEDs致敏7例，分别为丙戊酸钠6例和托吡酯过敏1例。除出现发热、皮疹等临床症状外，还伴随厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹痛等消化系统及手足麻木颤抖、站立不稳、精细运动受限等神经系统症状。与传统的芳香族AEDs致敏临床表现相比，非芳香族AEDs导致的儿童AHS临床症状相对较轻，受累系统和器官较少，易于康复。

3.3 治疗与转归

儿童AHS治疗关键在于及早识别，及时停用致敏AEDs。针对轻症AHS患儿，通过停用或换用致敏AEDs、退热等措施，临床症状得到缓解。重症AHS患儿，要根据病情进展来决定调整AEDs，是否采用IVIG和激素进行联合治疗。

3.3.1 调整AEDs 患儿发生AHS时，为避免停用AEDs导致癫痫发作加重，临床医师应根据癫痫控制情况决定停用或换用AEDs[17]。由于芳香族AEDs均含有苯环结构，可引起高频交叉过敏反应。患儿出现芳香族抗癫痫药物导致AHS，临床上可采用安全性更高的苯二氮类等抗癫药物进行替代。Yang C Y等[18]研究表明，芳香族AEDs导致患者发生AHS时，也可采用丙戊酸钠、左乙拉西坦、托吡酯等非芳香族AEDs进行替换。应引起注意的是，丙戊酸钠也存在致敏风险，其中间代谢产物4-烯-丙戊酸与体内大分子结合，形成共价复合物抗原，从而激活机体免疫系统[19];针对低龄婴幼儿，服用丙戊酸钠易导致肝功能受损。因此，在临床换用丙戊酸钠控制癫痫时，需进行肝功能检查，必要时减少药物剂量及护肝药物治疗[20]。

3.3.2 糖皮质激素的应用 针对重症AHS患儿，应采用糖皮质激素治疗。儿童糖皮质激素临床使用应注意以下方面：(1)AHS患儿年龄越小，临床治疗使用糖皮质激素时，其每公斤体质量所对应的激素使用量要更大。(2)根据病情进展情况(皮疹转归、黏膜受累、是否感染、联合IVIG次数等)在1周后考虑第一次对糖皮质激素减量，首次激素使用剂量较大，第一次可以减少为原剂量的50%，后续每次减量一般不超过减量前的20%。(3)长时间糖皮质激素用药抑制儿童生长发育，临床尽量采用短效及中效制剂，减轻激素对儿童下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用，糖皮质激素治疗时间<10 d无须减量，可以直接停药。(4)儿童免疫功能尚未发育完善，糖皮质激素可影响抗体产生，有可能诱发减毒疫苗感染，在儿童免疫接种时期应特别留意。基于使用糖皮质激素存在抑制患儿生长发育、激活潜伏病毒、带来消化道不适等风险，因此，临床使用激素时须掌握用药适应证、剂型剂量等，避免滥用。本研究中国内和国外儿童AHS的临床病例中激素使用对比发现，国内临床医师在患儿AHS临床治疗中，更依赖糖皮质激素。

3.3.3 IVIG的应用 临床普遍认可重型药疹儿童应用IVIG可取得较好的疗效。在儿童AHS病程初期，及早采用IVIG治疗，可有效阻断药疹的继续发展，促使表皮细胞再生，缩短患儿的住院时间，联合用药治疗还可降低糖皮质激素使用剂量，减少激素的毒副作用。Kanu M等[21]用低剂量IVIG治疗10例平均年龄为2.7岁TEN患儿，平均体表受累面积为66.7%，IVIG使用剂量为0.05～0.10 g/(kg·d)，连用5 d，平均治疗2.1 d后，患儿病情得到控制，平均治疗8.3 d后表皮完全再生，最终所有患儿都治愈。Metry D W等[22]应用IVIG治疗7例SJS/TEN患儿，其中5例患儿是使用皮质激素治疗病情仍继续发展的情况下改为剂量为0.3～1.0 g/(kg·d)的IVIG治疗，结果7例患儿皮肤损伤在使用IVIG后2 d开始得到控制，所有患儿都痊愈。因此，临床中采用低剂量IVIG或IVIG激素联用方法治疗儿童AHS是安全、有效的。

3.4 预防

目前，口服抗癫痫药仍然是治疗儿童癫痫的主要手段，临床上芳香族、非芳香族抗癫痫药均有使用，与非芳香族抗癫痫药物相比，服用芳香族抗癫痫药物出现致敏风险更高。针对重症AHS患儿，采用糖皮质激素和IVIG联合治疗是安全有效的方法。临床治疗应及时控制儿童过敏反应的进展，预防重症AHS的发生，做到“早发现、早停药、早治疗”。预防重症AHS需要医师和家长的共同参与。(1)临床医师在制定抗癫痫给药方案前，应详细询问家长、患儿及其家族成员过敏史。研究表明，患儿兄弟姐妹对某一特定的芳香族抗癫痫药表现出过敏，该患儿有高达25%的概率发生类似的过敏反应[23-24]。(2)对高敏体质癫痫儿童进行HLA相关基因进行检测，把控抗癫痫药引发的患儿AHS的风险。(3)告知患儿家长AHS主要临床表现，引起家长对儿童AHS的重视，并帮助患儿家长建立癫痫日记，记录每日癫痫发作次数、形式、持续时间、服药剂量以及服药后反应，以便及早识别AHS不良反应的发生。(3)对正在进行抗癫痫治疗患儿在服药的3个月内，应及时回访，并告知家长当出现发热与皮疹时，要求患儿及时复查。