益肺解毒法对奥希替尼治疗老年EGFR T790M突变晚期肺腺癌女性患者预后的影响

马敏 隗希花 (济南市第三人民医院，山东 济南 250132)

表皮生长因子受体(EGFR)属于肺腺癌的常见突变类型，针对EGFR T790M突变阳性的肺腺癌患者已有诸多靶向药物治疗方案，如厄洛替尼、奥希替尼等，但随着这些靶向药物在临床的大范围使用，使得奥希替尼获得耐药性已成为现阶段临床面临的巨大挑战〔1,2〕。为控制老年EGFR T790M突变晚期肺腺癌患者疾病进展，延长患者生存时间，探寻新的治疗思路已成为国际抗癌联盟亟待解决的问题。祖国医学认为肿瘤发生的病机为病理产物郁结、壅滞造成气血运行不畅，治疗应以扶正祛邪、化痰散结、清热解毒原则为主〔3,4〕。

研究显示〔5〕，肺腺癌患者可通过手术或放化疗，但对于部分治疗失败患者可从靶向治疗中获益，同时也可从中医辅助性治疗中得到获益。本研究拟分析奥希替尼联合祖国医学对老年EGFR T790M突变晚期肺腺癌女性患者的治疗价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取济南市第三人民医院2017年1月至2019年5月收治的100例老年女性EGFR T790M突变晚期肺腺癌患者，根据患者及家属选择的治疗方案分组，其中选择常规保肝保肾后使用奥希替尼的40例为对照组，常规保肝保肾后使用奥希替尼+益肺解毒法的60例为观察组。对照组年龄60～78岁，平均(69.12±2.25)岁；肿瘤分期：ⅢB期6例，Ⅳ期34例；体力状况评分0～2分，平均(1.35±0.46)分；吸烟18例。观察组年龄60～80岁，平均(69.52±2.37)岁；肿瘤分期：ⅢB期9例，Ⅳ期51例；体力状况评分0～2分，平均(1.23±0.38)分；吸烟27例。两组基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，有可对比性。

1.2中医诊断 符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》〔6〕中相关诊断，主证：咳嗽胸痛、痰少，次证：胸闷、口干，舌质脉象：舌质暗红，苔黄腻，脉细滑。

1.3入选标准 纳入标准：①满足上述中医诊断标准且经辨证分型均为阴虚内热型；②肺腺癌患者均经临床病理组织确诊；③年龄≥60岁的女性肺腺癌患者；④预期生存时间≥6个月；⑤EGFR基因检测显示20外显子的T790M突变；⑥患者及其家属均知晓本次研究目的均自愿签署知情同意书。排除标准：①易过敏体质患者；②合并其他部位原发性肿瘤患者；③既往接受过抑制T790M突变药物的治疗；④多脏器失功及骨髓功能障碍者；⑤合并认知功能障碍，无法顺利配合研究者。剔除标准：研究中途因个人原因主动退出者、因病情突变导致死亡者。

1.4方法 观察组：采用奥希替尼联合清热解毒法联合治疗，清热解毒法即口服清热解毒方剂，方剂组成：天冬15 g、北沙参 30 g、石上柏30 g、麦冬15 g、太子参15 g、鳖甲 15 g、白花蛇舌草30 g、夏枯草30 g、泽漆30 g、猫爪草30 g、制南星30 g，将上述中药材混合加水煎服，早晚各一次，1剂/d。奥希替尼(AstraZeneca AB，生产批号：20171206/20190215，规格：80 mg/片)80 mg/次，于早饭后30 min口服，1次/d，治疗过程中密切观察患者毒副反应现象，并给予患者保肾、保肝等治疗。对照组：给予患者奥希替尼80 mg/次治疗，于早饭后30 min口服，1次/d，治疗过程中密切观察患者毒副反应现象，并给予患者保肾、保肝等治疗。

1.5评价指标 ①近期疗效：治疗后1个月，依据临床肺部CT复查结果联合世界卫生组织(WHO)实体瘤疗效评价标准〔7〕判定近期疗效，完全缓解：靶向病灶全部消失；部分缓解：基线病灶长径和减少超过30%；病情稳定：基线病灶长径和减少不足30%或增加不足20%；病情进展：新的病灶出现，基线病灶长径总和增加超过20%。临床获益率=完全缓解率+部分缓解率+病情稳定率；客观缓解率=完全缓解率+部分缓解率。②生存时间：治疗结束后所有患者完成12 个月的随访，随访方式：家庭访视、电话随访、门诊复查，并记录各患者生存时间，若随访期间有患者死亡则对其随访终止。③毒副反应：治疗过程中监测是否出现如下毒副反应：骨髓抑制(血小板下降、中性粒细胞减少、白细胞减少)、肺间质炎症、皮疹、Q-T间期延长、胃肠道反应(恶心呕吐、腹泻)等。

1.6统计学方法 采用SPSS23.0软件进行t检验、χ2检验、秩和检验及Kaplan-Meier生存函数检验。

2 结 果

2.1两组近期疗效对比 治疗后1个月，两组客观缓解率差异无统计学意义(P>0.05)，观察组临床获益率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组近期疗效对比〔n(%)〕

2.2两组生存时间比较 观察组平均生存时间为(11.78±0.08)个月，对照组为(10.98±0.30)个月，两组差异有统计学意义(t=19.703，P<0.001)。见图1。

图1 两组生存曲线

2.3两组毒副反应比较 两组胃肠道反应、骨髓抑制、肺间质炎症、皮疹及Q-T间期延长发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 两组毒副反应对比〔n(%)〕

3 讨 论

伴随临床对肿瘤病灶驱动基因及其对应药物研究的不断深入，使得个体化分子靶向治疗取得前所未有的成绩，尤其是合并肺癌驱动基因突变的患者，如EGFR T790M突变、基因融合等，针对性受体酪氨酸激酶抑制剂治疗价值较为显著〔8〕。但单一的靶向治疗药物容易出现剂量限制性毒性，长期应用治疗效果可能难达预期。

奥希替尼是第 3代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，该药亲和力高，特别是对EGFR T790M突变的肺腺癌患者亲和力更高，奥希替尼作为唯一一个被批准上市的3代酪氨酸激酶抑制剂，药物中丙烯酰胺基与EGFR基因催化域中ATP结合位点边缘的C797形成共价结合，继而不可逆结合特定的EGFR突变形式，抑制酪氨酸激酶发生磷酸化，激活EGFR靶点，继而在阻断EGFR下游信号通路的信号表达的同时，使得EGFR同源二聚化也受到阻断，诱导T790M突变细胞死亡，最终达到抑制癌细胞增殖、进展的目的〔8,9〕。益肺解毒方主要是针对肺腺癌患者病机、症候特征及病因等制定，祖国医学认为肺腺癌主要病理变化为血瘀气滞、痰阻、热毒，靶向化疗方案的实施容易损耗机体阴液，侵犯正气，在获得疗效的同时，容易造成患者气阴两虚，鉴于此，在给予肺腺癌EGFR T790M突变患者奥希替尼治疗的同时，考虑给予患者清热解毒、养阴益气的治疗方案尤为必要〔10,11〕。

本研究结果表明益肺解毒方联合奥希替尼可显著提高老年EGFR T790M患者近期疗效，延长患者生存时间。本研究采用的益肺解毒方属于经验方，方剂由天冬、北沙参 、石上柏、麦冬、太子参、鳖甲 、白花蛇舌草、夏枯草、泽漆、猫爪草、制南星多种中药材组成，各药材均发挥不同作用，其中天冬性寒，归肾经与肺经，具有养阴润燥、润肺生津的功效，临床常用于燥热咳嗽、热病伤津等疾病治疗〔12,13〕。北沙参祛痰止渴、清肺养阴、益胃生津、补肺阴、清肺火，临床常用来治疗痨咳痰血等症状；石上柏具有解毒止痛、清肺止咳、清肿抗癌等作用，临床常用来治疗各种癌症，如肺癌、咽喉癌等；麦冬性甘微寒，归肺胃经，具有养阴生津、滋阴补肺等功效，此外麦冬还可提高机体抵抗力；太子参性甘微苦，入肺经、脾经，具有益气生津之效，临床常将其用于治疗疲乏无力、气虚体弱者；鳖甲味咸性寒，主要归于肝肾经，具有滋阴潜阳、软坚散结、退热除蒸的作用，常用来治疗阴虚阳亢、阴虚发热者；白花蛇舌草味甘性寒，具有利湿清热、解毒散瘀、抗肿瘤等功效，临床将其用来治疗肺热咳喘、扁桃体炎、癌症等治疗；夏枯草味苦性寒，归肝、胆二经，具有清热去火、明目清肝、解毒杀菌的功效，临床常将其用在清肝火、名目的治疗中；泽漆具有解毒杀虫、化痰止咳、行水消肿、化痰散结等作用；猫爪草具有解毒消肿、止咳化痰、消炎抑菌、防治肿瘤、增强免疫力的作用；制南星味苦、性温，入肺、脾经，具有燥湿化痰、散结消肿、祛风止痉等功效〔14〕。清热解毒方融合了上述各种中药材的主要功效，注意彼此配伍禁忌，共同作用于机体，使得EGFR T790M突变的肺腺癌患者临床症状得以缓解。

现代药理机制显示，清热解毒方具有多种作用，①抗病原微生物：浓度相对较高时，对机体肠道中的常见菌群如金黄色葡萄球菌、变形菌、大肠菌等均具有不同程度的抑制作用；②抗肿瘤：因药方的清热解毒作用，可有效控制肿瘤病灶周围炎症与感染，清热解毒方剂可对机体免疫功能产生促进作用，其中方剂中太子参可显著提升机体中白细胞计数，特别是某些因化放疗造成的白细胞降低等具有防治效果；③抗炎：益肺解毒方剂中诸多中药材具有不同程度的解毒、解热、益肺作用，各种中药材在机体中发挥协同作用，共同作用于机体，发挥疗效〔15,16〕。本研究结果还表明清热解毒方联合奥希替尼治疗安全性较好。西医放化疗时，采用分子靶向治疗，作用靶点专一性强，因此抗肿瘤效果较好，但同时给机体带来的副反应也较大，如骨髓抑制、神经系统、肝肾抑制等方面，此外长时间用药还会出现耐药性，在此基础上联合中药方剂治疗，在缓解单纯靶向治理带来的毒副反应的同时，对改善肿瘤病灶微环境、提高药物敏感性等方面均具有显著作用〔17,18〕。清热解毒方虽在临床治疗肺癌及其相关癌症中被广泛应用，但搜索大量相关文献显示，有关清热解毒法对肺腺癌中医辨证分型、症候方面尚未形成统一认知，总体上仍处于探索阶段〔12～15〕，鉴于此，清热解毒方是否可以被选择性的运用在恶性肿瘤的防治中，仍需要在未来开展大量的相关研究加以说明，以期为临床相关癌症的治疗提供帮助。

综上，清热解毒法联合奥希替尼治疗老年EGFR T790M肺腺癌患者，近期疗效显著，可延长患者生存时间，且安全性尚佳。