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Nature | 百万年前的古DNA数据反映猛犸象遗传历史

古DNA数据可以直接反映生物种群演化的动态历史。虽然DNA片段在理想环境下的理论保存时间超过一百万年，但是由于古DNA保存受到诸多条件的影响，现有古DNA研究难以涉及更新世物种形成等早期演化问题。此前研究获取的古DNA数据最早只能追溯到78~56万年前，近日，瑞典古遗传学研究中心等单位的研究人员，在西伯利亚永久冻土层出土的3例更新世早、中期猛犸象牙中，成功提取并测序了核基因信息，其中2例距今时间超过一百万年(2021年2月17日在线发表，doi: 10.1038/ s41586-021-03224-9)。最古老的Krestovka样本显示其代表一个此前没有认识到的早期猛犸象种群。进一步分析显示，美洲的哥伦比亚猛犸象核基因组由38%~43%的Krestovka猛犸象和57%~62%真猛玛象成分混合而成。此外，研究还发现百万年前的猛犸象已经适应了寒冷环境。该研究达到了古DNA获取的理论时间上限，为古DNA技术在更新世材料的应用提供了成功范例，也为古DNA技术探究早期物种形成提供了新的研究思路。■推荐人：付巧妹

Cell Metabolism | 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽调控代谢的相关信号通路

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)可通过影响胰岛素和胰高血糖素的分泌调节机体血糖水平，相关研究证明在控制进食行为的下丘脑神经元上有GIP受体(GIP receptor, GIPR)的表达，但目前尚不清楚中枢GIPR信号通路是否与能量代谢控制有关。来自德国Helmholtz糖尿病中心的Timo D. Müller团队通过构建中枢系统特异性敲除GIPR (CNS-Gipr KO)以及基因敲入人源性GIPR后中枢系统特异性敲除人源性GIPR (CNS-hGipr KO)的两种小鼠模型系统评估了中枢GIPR在调控代谢中发挥的作用(2021年2月3日在线发表，doi:10.1016/j.cmet.2021.01.015)。研究发现，高脂喂养条件下CNS-Gipr KO及CNS-hGipr KO小鼠的体重和血糖控制都得到了改善。对饮食诱导肥胖的野生型小鼠进行中枢注射酰基GIP后，其食物摄入、体重和血糖水平降低，并伴随下丘脑关键进食中枢内神经元活动的增加，而CNS-Gipr KO小鼠中并未观察到类似现象。此研究证明了GIP主要通过中枢GIPR信号通路调控摄食行为从而影响代谢，这为基于GIP的代谢药物研究提供了重要理论依据。■推荐人：周红文

Nature Plants | 发现植物小RNA组织间单向运输现象

小RNA是一类重要的基因调控因子，广泛存在于动物、植物，甚至病毒，在几乎所有的生命过程中都发挥了重要作用。已有报道某些植物小RNA可短程和长程运输，对植物生理与病生理有重要影响，但这是个别小RNA现象还是系统性植物小RNA行为？如何转移？这些重要问题仍待解答。近日，美国普渡大学农学系、青岛农业大学生命科学学院、普渡大学植物生物学中心的学者通过大豆与菜豆异源及自嫁接植株嫁接实验和高通量测序技术首次报道了豆类作物大量可移动小RNA以“单向运输”的形式由茎端到根部的运输，而mRNA则未发现该现象(2020年1月15日在线发表，doi: doi.org/10.1038/ s41477-020-00829-2)。该发现表明大量小RNA是植物长距离通信的信号分子，这些小RNA可能对于植物的生理与病生理具有重要意义。■推荐人：崔庆华

Nature | 单碱基编辑器ABE基于原位修复实现早衰症的基因治疗

早衰症(Hutchinson–Gilford progeria syndrome，HGPS)通常是由编码核纤层蛋白A的基因发生负显性C•G到T•A突变(c.1824 C>T)引起的罕见遗传疾病。突变导致RNA错误剪接，进而产生毒性早老蛋白progerin，最终导致过早衰老和细胞死亡。虽然已有报道采用CRSIPR-Cas9技术可破坏LMNA基因的致病拷贝，但是产生的插入和缺失以及损害野生型拷贝的风险，依然是早衰症临床治疗的巨大挑战。美国哈佛大学Broad研究所的David R. Liu团队近期发文证明单碱基编辑器(adenine base editor, ABE)可以直接修复早衰综合征的致病性点突变(2021年1月6日在线发表，doi: 10.1038/s41586-020- 03086-7)。研究者使用ABE在病人成纤维细胞和HGPS小鼠模型上对病原性点突变进行直接纠正。借助慢病毒感染成纤维细胞显示纠正效率约为90%，成功减少RNA错误剪接，降低了早老蛋白表达水平，同时安全性评估显示DNA和RNA水平均无明显的脱靶事件发生。随后以AAV9为载体将ABE和sgRNA递送至HGPS小鼠模型，结果显示致病性点突变被大量持久地纠正，修复效率可达10%~60%，同样显著恢复RNA的正常剪接，降低了progerin蛋白丰度。更重要的是，研究发现在产后第14天单次注射治疗效果最佳，挽救了早衰症模型的血管病理，成功地将早衰模型小鼠的平均寿命从215天延长至510天，展示了非常好的疗效。最后，对治疗后衰老死亡的小鼠尸检还发现超过半数的动物出现了肝癌，全基因组测序显示AAV病毒会整合进基因组中。是否由于AAV整合导致了肿瘤还不是非常明确。总的来说，本研究证明了体内碱基编辑可在根源上直接纠正致病基因改善早衰患者的组织功能和寿命，同时这种无需双链断裂的碱基编辑技术有望成为HGPS和更多遗传疾病的极具潜力的治疗策略。■推荐人：李大力

The Plant Cell | 发现影响小麦储藏蛋白合成调控的新机制

小麦籽粒高分子量麦谷蛋白(HMW)是小麦重要贮藏蛋白，其含量和组成与小麦加工品质密切相关。有关小麦HMW的合成、积累及其调控机理尚不清楚。中国农业大学农学院小麦研究中心姚颖垠实验室通过酵母单杂交技术筛选到与小麦HMW基因启动子结合的胚乳特异性表达转录因子—TaNAC019 (2021年1月2日在线发表，doi: 10.1093/plcell/ koaa040)。该基因敲除后严重影响小麦籽粒面筋和淀粉的合成，导致小麦加工质量参数的降低。研究发现，TaNAC019除了可与HMW启动子中的特定序列直接结合外，该转录因子也可与已报道的谷蛋白转录调节因子TaGAMyb互作，进而调控HMW和淀粉代谢相关基因的表达。对在现有自然群体中的序列分析发现，该基因存在两种等位变异，其中为优异等位变异类型。该研究成果为揭示小麦储藏蛋白的合成及调控机理的研究奠定了重要基础，也为小麦品质遗传改良提供了优异基因资源。■推荐人：宿振起

The Plant Cell | 发现植物EDS1蛋白核质均匀分布抗病的新机制

EDS1 (ENHANCED DISEASE SUSCEPTIBILITY 1)是植物免疫的核心调控因子，参与调控植物的基础免疫以及R蛋白介导的ETI。EDS1具有核质穿梭的能力，并且核质中EDS1蛋白量的平衡对EDS1的功能至关重要。但是EDS1在植物免疫反应中保持均匀的核质分布机制尚不清楚。中国科学院华南植物园侯兴亮团队近期研究发现，EIJ1 (EDS1- INTERACTING J PROTEIN1)蛋白与EDS1蛋白互作，EIJ1在细菌侵染或者SA处理后上调表达，但是蛋白水平却随着侵染时间逐渐下降，证明EIJ1是一个免疫负调控因子。进一步实验表明EIJ1与EDS1在细胞质中互作，而细菌侵染可以促进这种互作，并且EIJ1可以通过蛋白互作抑制EDS1的入核，从而维持EDS1蛋白在病菌侵染时在细胞质和细胞核间的平衡，来实现最佳的抗病反应(2020年11月23日在线发表，doi:10.1093/plcell/koaa007)。EDS1是一个植物免疫的重要调控因子，研究EDS1的相关机制可以极大地提高人们对植物免疫的理解。该研究发现了植物免疫的负调控因子EIJ1，并且阐明了EIJ1通过抑制EDS1负调控免疫的机制。同时，敲除EIJ1不会影响植物的生长表型，所以通过敲除作物中的EIJ1提高作物的抗病能力是一个可能的方向。■推荐人：孔凡江

Nature | 确保小鼠性染色体假常染色体区减数分裂DNA双链断裂产生

同源染色体必需重组才能保证精子的正常发生。在许多高等哺乳动物的雄性个体中，性染色体X和Y只在很短的区段(即假常染色体区(pseudoauto­somal region, PAR))发生重组。减数分裂重组始于程序性DNA双链断裂(double-strand break，DSB)的产生，但精母细胞如何确保PAR中产生DSB则不甚清楚。美国斯隆凯特林癌症中心的Maria Jasin和Scott Keeney实验室以小鼠为模型，发现了减数分裂PAR中染色体超微结构的变化规律，鉴别了控制PAR中DSB产生的顺式和反式作用因子(2020年5月27日在线发表，doi: 10.1038/s41586-020-2327-4)。在DSB形成之前，多个DSB促进因子在PAR大量累积，PAR中染色体轴延长、姐妹染色单体分开。这些过程与异色质mo-2小卫星DNA序列有关，并需要MEI4和ANKRD31蛋白的参与，联会则会破坏延长的PAR结构。这些发现为雄性减数分裂性染色体重组调控提供了新解释。■推荐人：史庆华