轻链型心肌淀粉样变性病人的临床特征及预后相关因素分析

徐 娜，徐 滔，门 琛，贾 坚，占伊扬

随着我国人口老龄化及环境致病因素的加剧，淀粉样变性的发病率也呈现逐年上升的趋势。淀粉样变性是一组系统性疾病，其特征是蛋白质物质在一个或多个器官中的细胞外沉积，疾病的预后由所涉及的器官和淀粉样蛋白的类型决定[1]。最常见的淀粉样变性类型是轻链淀粉样变性(light-chain amyloidosis，AL)和转甲状腺素蛋白淀粉样变性(transthyretin amyloidosis，ATTR)，尽管在临床治疗方面取得了进展，但由于心脏受累使许多病人的寿命不足以从这些改善中受益[2]。心肌淀粉样变是淀粉样蛋白浸润心肌，引起进行性结构和功能改变，导致限制性心肌病及电活动异常，从而产生一系列的症状。轻链型心肌淀粉样变性(AL-CA)占所有类型心肌淀粉样变性的80%[3]，心肌淀粉样变性的预后差，而AL型预后更差。本研究旨在对AL-CA病人的临床特征及影响预后的相关因素进行分析，为临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选2010年1月—2020年1月于江苏省人民医院住院诊断为AL-CA的84例病人。心肌淀粉样变性的诊断标准：①心内膜活检证实有淀粉样物质沉积；②心脏以外其他组织器官证实有淀粉样变性，且心脏超声提示有心肌淀粉样变性证据(室间隔或左室后壁厚度>12 mm，排除引起心室壁肥厚的其他疾病)。纳入病例均经过病理活检证实有淀粉样物质沉积，并经过病理或蛋白组学检测为轻链。有53例病人行血清游离轻链(serum free light chain，sFLC)检测，将血清游离轻链差值(thedifferencebetween involved and uninvolved sFLC，dFLC)定义为受累轻链与非受累轻链的差值。按dFLC中位数值189.98 mg/L为界，将dFLC<189.98 mg/L的病人归为低dFLC组(26例)，将dFLC≥189.98 mg/L病人归为高dFLC组(27例)。将病人按是否化疗分为化疗组(51例)与非化疗组(33例)。

1.2 观察指标 包括病人入院时症状、体征、既往病史及家族史以及常规生化、心脏标志物、免疫指标、血轻链、尿轻链、血清游离轻链、血清免疫固定电泳、尿免疫固定电泳、常规心电图、动态心电图、超声心动图、心脏磁共振(CMR)、病理等。

1.3 随访 随访截止时间为2020年10月1日，了解病人治疗方案、病情变化及生存时间，以病人明确诊断的时间为起点，主要观察终点事件为全因死亡。

1.4 病理活检 所有病理活检均经病人及家属，同意并签署知情同意书后进行，活检部位包括心内膜、肾脏、舌肌、齿龈、腹壁脂肪、肠黏膜等。

2 结 果

2.1 临床资料情况 共纳入病人84例，男55例，女29例(男女比为1.9∶1)；年龄46～76(59.98±7.50)岁，年龄≥60岁47例；Lambda型63例(75.0%)，Kappa型21例(25.0%)。详见表1。病人多以胸闷气喘、乏力纳差、水肿等不适就诊，临床症状等详见表2。

表1 病人临床资料情况(n=84)

表2 84例病人症状与体征分布情况

2.2 心电图及动态心电图

2.2.1 心电图结果 所有病人均行12导联心电图检测，其中交界性逸搏2例，心房颤动或心房扑动9例，房性期前收缩7例，室性期前收缩8例，房性心动过速1例，室性心动过速4例，左束支传导阻滞6例，右束支传导阻滞8例，房室传导阻滞17例(Ⅰ度8例，Ⅱ度5例，Ⅲ度4例)，心电轴右偏6例，心电轴左偏7例，Q-T间期延长13例，胸导联低电压10例，肢导联低电压38例，R波递增不良26例，T波倒置19例，ST段改变30例，异常Q波20例。

2.2.2 动态心电图 29例病人行24 h动态心电图检查，均可见心律失常，其中高发有心房颤动、频发房性期前收缩、频发多源室性期前收缩、非持续性房性心动过速、非持续性室性心动过速等。

2.3 超声心动图 病人的二维超声心动图多表现为舒张功能不全，左房、右房增大，左室壁弥漫性增厚，室间隔及左室后壁对称性增厚。心肌呈密集点状回声，内呈斑点样改变，室壁搏动弥漫性减弱，舒张期心室腔内径减小。

2.4 CMR 22例病人行CMR检查示双房增大，舒张功能减退，心肌增厚伴左室及右室广泛心肌纤维化。T1mapping示左室心肌初始T1值弥漫性增高，细胞外体积(ECV)明显增高，可有右室受累。均可见延迟钆现象呈不同程度延迟强化。

2.5 病理检测 病理组织经苏木精-伊红(HE)及刚果红染色，淀粉样蛋白经HE染色后通常表现为均质嗜酸性物质，经刚果红染色后在偏振光显微镜下产生特征性苹果绿双折射。活检部位：齿龈1例，肠黏膜1例，肺组织2例，唇腺2例，心内膜7例，肾脏21例，腹壁脂肪27例，舌肌29例(其中7例病人行两个及以上部位的活检)。

2.6 预后危险因素及生存时间分析

2.6.1 低dFLC组与高dFLC组临床特征分析 两组年龄、性别、心功能NYHA分级、实验室及器械检查等统计分析见表3。

2.6.2 Kaplan-Meier方法分析轻链对生存时间的影响 对53例行血清游离轻链检测的病人采用Kaplan-Meier方法分析轻链对病人生存时间的影响，绘制以dFLC=189.98 mg/L为界划分的低dFLC组与高dFLC组病人生存曲线(见图1)，低dFLC组生存时间高于高dFLC组。

表3 低dFLC组与高dFLC组临床资料及检查参数比较

图1 高dFLC组与低dFLC组病人生存曲线

2.6.3 危险因素分析 对53例行血清游离轻链检查的病人进行危险因素分析。将可能影响因素如年龄、性别、心功能NYHA分级、合并多发性骨髓瘤、心律失常、低血压、dFLC、E/A等进行回归分析。尽管Cox单因素分析提示dFLC≥189.98 mg/L、心功能分级≥Ⅲ级、E/A>2、心律失常、低血压为影响生存的危险因素，但采用Cox风险比例模型进行多变量分析时仅E/A>2、低血压是影响病人生存的独立危险因素。低血压病人死亡风险是非低血压病人的3.05倍[95%CI(1.25，7.46)，P=0.02]；E/A>2的病人死亡风险是E/A≤2病人的5.39倍[95%CI(1.98，14.70)，P<0.01]。详见表4。

表4 Cox 风险比例模型

2.6.4 化疗对生存时间的影响 84例病人中有51例(60.7%)行化疗，将病人按是否化疗分为化疗组(51例)与非化疗组(33例，仅接受姑息支持治疗)，采用Kaplan-Meier方法分析化疗对病人生存情况的影响，并绘制生存曲线。化疗组51例，死亡25例；非化疗组33例，死亡27例，化疗组较非化疗组生存时间长(中位生存时间为38个月与5个月，P<0.001)，认为化疗可提高生存时间。详见图2。

图2 化疗组与非化疗组病人的生存曲线

3 讨 论

AL型淀粉样变性的特征是免疫球蛋白轻链呈淀粉样纤维沉积在多个器官[4]，以累及心脏预后最差。AL型淀粉样变性的心脏功能障碍是由于物理浸润及化学毒性引起的[5]。心功能不全的严重程度是发病率和死亡率的主要决定因素。淀粉样纤维浸润导致心室壁变硬和增厚，顺应性下降，表现为舒张功能障碍。此外，淀粉样纤维的细胞毒性作用导致凋亡和纤维化改变[6]，最终导致收缩功能受限，出现心力衰竭的症状，如胸闷气喘、呼吸困难、水肿、乏力纳差等。心脏传导阻滞或心律失常，可能由于淀粉样蛋白沉积血管壁引起心肌缺血或直接沉积于传导系统，导致电活动异常[7]。淀粉样沉积也可累及瓣膜和血管[1]。

心脏生物标志物如cTnT、NT-proBNP及血液学指标dFLC可反映AL型淀粉样变性病人心脏受累情况，对预后进行评估，与平均中位时间密切相关[8-10]。梅奥2012分期按照病人具有以下危险因素(NT-proBNP≥1 800 pg/mL，cTnT≥0.025 ng/mL和dFLC≥180 mg/L)的个数(0～3个)分为1～4期，第1期至第4期病人中位生存期分别为94.1个月、40.3个月、14.0个月和5.8个月。血清中游离轻链是导致疾病的作用因子，通过游离轻链负荷检测可以评估病情轻重，预测疾病转归。虽然各种器官可以同时受累，但诊断时血清游离轻链升高的程度及心脏受累程度与死亡率有着直接的相关性。通过降低sFLC水平可使NT-proBNP血清浓度大幅度降低，心脏功能得到临床改善[8， 11]。高dFLC组心脏超声参数E/A>2的病人比例明显高于低dFLC组，说明淀粉样蛋白浸润心肌组织导致进行性舒张功能障碍，游离轻链负荷越重，舒张功能受累越严重。

AL-CA病人心电图常见的表现是肢体导联低电压、胸前导联R波递增不良、假性病理性Q波及各种心律失常，而低电压与超声心动图所示的心室壁增厚形成“质电分离”现象为特异性表现[12-14]。超声心动图是心脏疾病中应用最广泛的无创性检查。在心肌淀粉样变性早期，M型超声示左室壁增厚，左心室腔大小正常或缩小，左心房增大，偶有心包积液。随着二维超声心动图的引入，浸润性心肌病的特征进一步被注意到，即双房增大、瓣膜增厚、心室壁增厚和室间隔增厚。AL-CA病人也可以表现为正常壁厚、保留射血分数的心力衰竭[15-16]。心房淀粉样蛋白浸润经常导致心房收缩功能障碍，即使在窦性心律的情况下，心房血栓患病率也是非常高的，经食管超声心动图或左房CT可进一步明确[17]，为临床评估是否需要抗凝治疗提供了借鉴意见。利用二维斑点追踪超声心动图可以动态分析心肌的应变情况，纵向收缩应变和应变率提供了早期纵向收缩能力损害的证据，心肌淀粉样变性中纵向应变损伤的相对“根尖保留”模式表现为特征性的“牛眼征”，具有敏感性和特异性[18-19]，为AL-CA的早期诊断提供了有力证据。CMR在识别心肌淀粉样变方面具有独特的优势。延迟钆增强(Lategadolinium enhancement，LGE)和ECV是诊断及评估预后的重要指标[20]。在对大量淀粉样变病人的多模态成像评估中，CMR衍生的三尖瓣环平面收缩偏移(Tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)和指数化卒中容积是评估心脏功能最强的指标[21]，对于无心室壁增厚、无法行心内膜活检，但怀疑心脏受累的淀粉样变性病人，可进行CMR检查协助诊断。

AL-CA的治疗主要是改善心力衰竭及针对克隆性浆细胞发育不良的化疗。化疗可减少血清游离轻链的产生，阻止受累器官的进行性损伤[3， 22]。大量证据表明化疗可提高生存率，改善淀粉样变性的预后，治疗多发性骨髓瘤的药物研究方面取得了显著的进展，这些药物已被用于AL型淀粉样变性，并已转化为对淀粉样变性病人的改进治疗[11， 23]。自体干细胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)可延长中位生存时间，但对病人的基本状况要求极其严格，只适合低风险的病人[24-25]。淀粉样变性是心脏移植相对罕见的指征，临床上实际案例较少，但目前相关研究表明行心脏移植治疗AL-CA病人的5年生存率较差[26]。因此，对于淀粉样变性病人，早期评估其靶器官受损情况可用于指导临床治疗方案的制定，从而最大可能改善预后，延长生存期。

本研究为回顾性研究，时间跨度长，存在病人临床资料信息不完整及缺失的情况；由于针对的是AL-CA病人，纳入研究病例数也相对有限。