温肾活血方联合沙库巴曲缬沙坦治疗缺血性心肌病心力衰竭的疗效观察

薛 秋，袁 佳，彭 杰，宋 菲，刘 凡

近年来，冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)已成为心力衰竭最重要的发病原因[1]，而缺血性心肌病(ICM)属于冠心病的一种特殊类型，是指由冠状动脉粥样硬化引起长期心肌缺血，导致心肌弥漫性纤维化，产生与原发性扩张型心肌病类似的临床综合征[2]。缺血性心肌病已成为危害国民健康的常见病，且发病年龄逐渐年轻化[3]。沙库巴曲缬沙坦(LCZ696)作为新型抗心力衰竭药物，在国外临床实验中成效显著[4-5]，但目前国内尚缺乏相关大型临床研究，尤其是在左室射血分数(LVEF)降低的缺血性心肌病病人中缺乏观察数据。温肾活血方作为中医经典方剂，在慢性肾病治疗中取得了一定效果[6]。本研究在临床实践中，结合从肾论治心力衰竭理念，观察到以温肾活血方治疗心力衰竭可一定程度改善病人症状，现分析联用沙库巴曲缬沙坦及温肾活血方治疗缺血性心肌病心力衰竭的临床疗效、临床症状及相关指标的改善情况。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选2017年12月—2019年5月在重庆市第一人民医院(重庆市中医院)心内科门诊及住院的缺血性心肌病心力衰竭病人90例，病程1～9年。根据随机数字表法分为对照组与治疗A组、治疗B组。本方案获得本院医学伦理委员会批准(编号2017-06-24)，病人知情并自愿签署知情同意书。治疗A组30例，男19例，女11例；年龄50～80(69.30±8.17)岁。治疗B组30例，男17例，女13例；年龄54～80(69.93±7.68)岁。对照组30例，男18例，女12例；年龄42～80(69.33±9.01)岁。对照组、治疗A组、治疗B组在年龄、性别等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准 缺血性心肌病诊断依据1972年Burch标准：心力衰竭症状，左心室扩大[左室舒张末期内径(LVEDD)女性>50 mm，男性>55 mm]，且左室功能障碍(LVEF≤40%)，可解释的相应冠状动脉狭窄(至少1支主要冠状动脉管腔内径狭窄≥70%)；除外风湿性心脏病、瓣膜性心脏病、扩张型心肌病等引起的心力衰竭。心功能分级评定参照美国纽约心脏病协会(NYHA)标准。中医诊断标准和疾病证型根据《中药新药临床研究指导原则》确定[7]，中医辨证为阳虚血瘀型。

1.3 纳入标准 ①年龄40～80岁，性别不限，意识清楚，吞咽功能正常；②符合缺血性心肌病诊断标准，NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级，N末端-脑钠肽前体(NT-proBNP)>800 pg/mL，中医辨证属阳虚血瘀型；③平均血压在110/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上；④冠心病心脏康复的危险分层为中低危；⑤停服其他中药1周以上；⑥签署进入本研究的知情同意书。

1.4 排除标准 ①急性感染、风湿性免疫性疾病、恶性肿瘤病人，合并有肝、肾及内分泌系统、造血系统等严重原发性疾病；②妊娠或哺乳期妇女，过敏体质及对多种药物过敏者；③有精神异常及不愿合作者；④有严重的心脏疾患如心源性休克、严重室性心律失常、完全性房室传导阻滞、梗阻型心肌病、未修补的瓣膜病、缩窄性心包炎、心包填塞、肺栓塞以及未能控制的高血压等病人；⑤近1个月内参加其他临床试验者。

1.5 方法 3组基础治疗相同，均给予吸氧、利尿、抗血小板聚集、调脂稳斑、β受体阻滞剂、硝酸酯类等常规西药治疗[8]。治疗A组在此基础上加用沙库巴曲缬沙坦钠片(100 mg×14片，北京诺华制药)100 mg，每日两次口服。治疗B组在治疗A组基础上加用自拟温肾活血方汤剂，药材由重庆市中医院中药房提供并熬制，组方：附子9 g，肉桂6 g，生地30 g，黄芪30 g，当归10 g，三七粉3 g，茯苓15 g，泽泻12 g，陈皮9 g，炙甘草6 g。每日1剂，水煎600 mL，分3次温服。3组均以8周为1个疗程。

1.6 疗效评价标准

1.6.1 中医证候疗效[7]显效：主症、次症基本或完全消失，治疗后证候积分为0或减少≥70%；有效：治疗后证候积分减少≥30%；无效：治疗后证候积分减少不足30%；加重：治疗后积分超过治疗前积分。

1.6.2 NYHA分级评价 显效：心力衰竭基本控制或心功能提高2级以上；有效：心功能提高1级，但不及Ⅱ级者；无效：心功能提高不足1级者；恶化：心功能恶化1级或1级以上。

1.6.3 6 min步行试验距离[9]显效：步行距离大于550 m；有效：步行距离增加1个级别；无效：步行距离未见改变；恶化：步行距离较治疗前减少。

1.6.4 NT-proBNP水平测定 NT-proBNP采用酶联免疫吸附法测定。比较3组治疗前后的NT-proBNP水平。

1.6.5 心功能测定 采用普通二维超声法测定LVEDD、LVEF，其中以辛普森法测定LVEF，采用同一台飞利浦彩超机(HD11XE)由同一名医生测定。

2 结 果

2.1 中医证候疗效比较 与对照组相比，治疗A组、治疗B组效果更佳，且3组间比较差异有统计学意义(P<0.001)；治疗A组疗效优于对照组，差异有统计学意义(Z=-2.036，P=0.042)，治疗B组疗效优于对照组，差异有统计学意义(Z=-4.006，P<0.001)。治疗B组疗效优于治疗A组，差异有统计学意义(Z=-1.993，P=0.046)。详见表1。

表1 3组中医证候疗效比较

2.2 NYHA心功能分级比较 与对照组相比，治疗A组及治疗B组 NYHA分级提高更佳，3组间比较差异有统计学意义(P=0.029)，治疗A组优于对照组(Z=-1.865，P=0.026)，治疗B组优于对照组(Z=-2.337，P=0.019)。治疗A组与治疗B组疗效比较差异无统计学意义(Z=-0.065，P=0.948)。详见表2。

表2 3组NYHA心功能分级评价比较

2.3 6 min步行试验距离比较 治疗后，与对照组相比，治疗A组及治疗B组6 min步行试验距离更优，3组比较差异有统计学意义(P=0.003)，但治疗A组与对照组比较差异无统计学意义(Z=-1.216，P=0.224)。治疗B组优于对照组，差异有统计学意义(Z=-3.378，P<0.001)；治疗B组优于治疗A组(Z=-2.243，P=0.025)。详见表3。

表3 治疗后3组6 min步行试验距离效果比较

2.4 NT-proBNP水平比较 3组NT-proBNP水平基本呈正态分布、方差齐，方差分析结果显示，3组治疗前NT-proBNP基线水平比较差异无统计学意义(F=0.773，P=0.465)，组间两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，3组NT-proBNP水平均较治疗前下降，差异均有统计学意义(P<0.001)；治疗后3组间NT-proBNP水平比较差异有统计学意义(F=21.364，P<0.001)，治疗A组、治疗B组与对照组比较差异有统计学意义(P<0.001)，治疗A组与治疗B组比较差异无统计学意义(P=0.489)。详见表4。

表4 3组治疗前后NT-proBNP水平比较(±s) 单位：pg/mL

2.5 3组治疗前后LVEF水平比较 3组LVEF呈正态分布、方差齐，方差分析提示3组治疗前LVEF比较差异无统计学意义(F=0.521，P=0.596)，组间两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后各组LVEF均有上升，治疗前后各组自身LVEF对比差异均有统计学意义。治疗后3组间LVEF水平比较差异有统计学意义(F=7.098，P<0.001)，组间比较治疗A组、治疗B组 LVEF水平与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.001)，治疗A组与治疗B组比较差异无统计学意义(P=0.800)。详见表5。

表5 3组治疗前后LVEF水平比较 (±s) 单位：%

2.6 3组治疗前后LVEDD水平比较 治疗前3组LVEDD呈正态分布、方差齐，方差分析提示3组治疗前LVEDD比较差异无统计学意义(F=1.764，P=0.177)，组间两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，组内比较采用配对t检验，各组治疗后LVEDD均有所下降。治疗后3组间LVEDD水平比较差异有统计学意义(F=7.080，P<0.001)，治疗A组LVEDD水平与对照组比较差异有统计学意义(P<0.001)，治疗A组与治疗B组比较差异无统计学意义(P=0.119)。详见表6。

表6 3组治疗前后LVEDD水平比较(±s) 单位：mm

3 讨 论

心力衰竭是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，随着我国人口老龄化逐渐加剧，心力衰竭发病率及住院率、病死率逐年上升[10]，而缺血性心肌病更是导致心力衰竭的主要原因之一[11-12]。随着疾病的演变，心力衰竭病人病情逐渐复杂化，顽固性心力衰竭病人逐渐增多，无论是初始抗心力衰竭的强心、利尿、扩血管治疗，还是后期基于心力衰竭神经内分泌特点而制定的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂的抗心力衰竭三大基石治疗，在近年来的临床应用中仍存在一定局限性。

目前研究发现，利钠肽具有促进尿钠排泄、舒张血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)等作用，同时也可以降低交感活性，因此，增加利钠肽水平成为心力衰竭治疗的新方向。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)选择由ARB和脑啡肽酶抑制剂构成新型复合物沙库巴曲缬沙坦，阻断血管紧张素Ⅱ的1型受体，同时抑制脑啡肽酶活性，多靶点抑制心力衰竭病人神经内分泌途径。国外多项研究发现，沙库巴曲缬沙坦具有改善心力衰竭病人症状，降低NT-proBNP水平，降低心力衰竭病人死亡率作用[5，13]。目前欧美心力衰竭指南均对沙库巴曲缬沙坦做出Ⅰ类推荐[4]。本研究选取缺血性心肌病心力衰竭病人为研究人群，以中医证候积分、NYHA分级评价、6 min步行试验距离对病人机体状态、情绪及心功能、生活质量进行评价，以NT-proBNP、LVEF、LVEDD作为心力衰竭指标量化评价，发现在常规冠心病二级预防及抗心力衰竭治疗基础上，加用治疗剂量沙库巴曲缬沙坦，可在明显改善病人心力衰竭指标，如NT-proBNP、LVEF、LVEDD的同时，进一步改善临床症状，包括增加活动耐量、提高NYHA心功能分级水平，甚至对改善中医证候积分也得到阳性结果，可能是因为部分中医证候症状，如腹胀、乏力、恶心、纳差等为心力衰竭病人常见临床症状，在改善心力衰竭临床症状的同时，中医证候也有所改善。但相对于常规抗心力衰竭治疗，本试验中加用沙库巴曲缬沙坦在提高6 min步行距离方面并未得到明显阳性结果，可能与疗程过短、部分病人检查过程中配合度欠佳、部分高龄病人害怕过快行走有关。

中医学认为，心与肾连，肾水足而后心火融，肾水不足，必至心火上炎，而心与肾百病蜂起矣。正如《傅青主女科》载有“心无肾之水则火炽，心必得肾水以滋润”。此外，心肾之间还存在精血互生，心主血，肾藏精，肾精亏虚可致心血不足。可见，心病从肾论治理论可行。心力衰竭病机复杂且多变，中医学古籍中类似于心力衰竭症状的病名有“心痹”“心咳”“心水”“心胀”“喘证”“水肿”等，如《素问·五脏生成篇第十》著：“赤，脉之至也，喘而坚，诊曰：有积气在中，时害于食，名曰心痹；得之外疾，思虑而心虚，故邪从之。”《灵枢·胀论第三十五》：“心胀者，烦心短气，卧不安。”《金匮要略·水气病脉证并治第十四》曰：“心水者，其身重而少气，不得卧，烦而躁，其人阴肿”。均与心力衰竭症状十分相似。现代中医对心力衰竭病因病机的认识已基本趋于一致，即为本虚标实之证，本虚为气虚、阳虚、阴虚，标实为血瘀、水停、痰饮。标本俱病，虚实夹杂，是心力衰竭的病理特点。常用方剂有真武汤、炙甘草汤、补阳还五汤等。缺血性心肌病心力衰竭病人大多处于瘀血停滞及本虚状态，且病久及肾，肾阳不能温煦心阳，水气上凌心肺，则发胸闷气喘，水湿内停。因此，心阳亏虚，阳虚血瘀停聚为缺血性心肌病心力衰竭病人的重要病机，治宜“温阳利水，益气活血”。本研究应用的温肾活血方由附子、肉桂、生地、黄芪、当归、三七、茯苓、泽泻、陈皮、炙甘草组成，方中附子味辛性热为君药，能温心肾之阳。肉桂温肾与附子相须为用，并能引火归元[14-15]。生地能“凉血生血，补肾水真阴”。附子配伍生地，取“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而化生无穷”之意[16]。黄芪大补元气，附子与黄芪配伍，能增强附子补阳的功效。当归、三七活血化瘀，茯苓、泽泻泻肾中水浊，另加入陈皮以顾护胃气。诸药配伍，共奏温肾活血之功。本研究在常规抗心力衰竭治疗及加用沙库巴曲缬沙坦治疗基础上，再加用温肾活血方治疗8周，虽对NT-proBNP、LVEF、LVEDD等心力衰竭量化指标无进一步改善，但可增加6 min步行距离，改善中医证候，提高了病人生存质量。

对缺血性心肌病心力衰竭病人治疗加用沙库巴曲缬沙坦可改善中医证候，提高NYHA分级，降低NT-proBNP，升高LVEF，缩小LVEDD，在沙库巴曲缬沙坦基础上加用温肾活血方后可改善病人6 min步行距离，进一步改善中医证候，提高病人生存质量。