血清APN和NT-proBNP在川崎病患儿冠状动脉病变早期诊断中的意义

高 燕，高吊清，赵洋洋，贾旭林，刘 菲

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一种好发于儿童的急性发热系统性血管炎，属于自限性疾病，可累及全身多个器官，以心血管系统损害最为严重，容易并发冠状动脉损伤(coronary artery lesion，CAL)，包括冠状动脉扩张、冠状动脉瘤、冠状动脉狭窄和闭塞等[1]。近年来，川崎病的发病率一直在上升，尤其以亚洲地区为著，川崎病已成为儿童最常见的后天性心脏病，并可能成为成年人缺血性心脏病的威胁。脂联素(adiponectin，APN)是由脂肪细胞特异性分泌的内源性的胰岛素敏感激素，可以使胰岛素敏感性增加，并具有抗氧化、抗动脉粥样硬化、保护心血管的作用[2]。N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是一种由心脏分泌的血管神经激素，具有很强的排钠、利尿、扩血管作用。目前，关于联合检测APN和NT-proBNP在川崎病合并冠状动脉病变中诊断价值的报道较少。本研究通过观察川崎病患儿血清APN、NT-proBNP、肌钙蛋白I(troponin I，cTnI)水平的变化，探讨其预测冠状动脉损伤的临床价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取山西省儿童医院小儿心血管科2018年10月—2019年10月收治的川崎病患儿100例，均符合2017年版《川崎病的诊断、治疗及远期管理——美国心脏病协会对医疗专业人员的科学指南》[3]，入组前均未接受相关治疗，并且排除其他急性发热出疹性疾病及先天性心血管系统发育异常的疾病。男64例，女36例；发病年龄为6个月至8岁，平均(2.53±0.81)岁。根据心脏彩超显示的冠状动脉病变分级标准[4]，将其分为冠状动脉病变组(22例)和无冠状动脉病变组(78例)。其中，冠状动脉病变组，男14例，女8例；年龄(2.36±0.81)岁；无冠状动脉病变组，男50例，女28例；年龄(2.58±0.75)岁。选取我院门诊常规体检的40名健康儿童作为对照组，并且完善心脏彩超排除心血管疾患，年龄6个月至8岁，年龄(2.50±0.75)岁。川崎病组和对照组年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。研究对象监护人均知情此研究，并已自愿签署知情同意书。

1.2 方法 分别采集川崎病患儿急性期(入院24 h内)及恢复期(病程21 d后)的血液标本，所有病人采集清晨空腹静脉血4 mL送生化室测APN、NT-proBNP、cTnI。采用双抗体两步夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定血浆中APN、NT-proBNP的水平，APN试剂盒由美国TPI公司提供，NT-proBNP试剂盒由美国亚培公司提供。采用快速免疫分析仪测定cTnI，具体操作步骤按照说明书进行。采集健康对照组儿童清晨空腹静脉血检测APN、NT-proBNP、cTnI水平，方法同川崎病组。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。定量资料满足正态性则采用t检验或者方差分析；不满足正态性则采用基于秩次的非参数检验。定性资料采用四格表或者R×C列联表χ2检验进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 川崎病组与对照组血清APN、NT-proBNP及cTnI水平比较 川崎病组血清APN水平低于对照组，NT-proBNP、cTnI水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 川崎病组与对照组血清APN、NT-proBNP、cTnI水平比较 (x±s)

2.2 川崎病组急性期和恢复期血清APN、NT-proBNP及cTnI水平比较 川崎病组患儿急性期血清APN水平低于恢复期(P<0.05)，血清NT-proBNP、cTnI水平高于恢复期，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 川崎病患儿急性期和恢复期血清中APN、NT-proBNP、cTnI水平比较 (x±s)

2.3 川崎病患儿冠状动脉病变组与无冠状动脉病变组血清APN、NT-proBNP、cTnI水平比较 急性期与恢复期冠状动脉病变组APN、NT-proBNP、cTnI水平均高于无冠状动脉病变组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 川崎病患儿冠状动脉病变组与无冠状动脉病变组血清APN、NT-proBNP、cTnI水平比较 (x±s)

3 讨 论

川崎病发病原因及具体机制尚未阐明，川崎病的基本病理改变为全身中小动脉血管炎，最易累及冠状动脉，其严重程度是决定川崎病预后的主要因素[5]。目前，川崎病患儿冠状动脉损害早期识别缺乏特异性的实验室指标，主要依靠冠状动脉超声检查，而超声影像学检查只能发现冠状动脉病变，轻微损伤不易发现，因此，早期识别冠状动脉损伤，及时给予积极的治疗，对于改善预后有重要的意义。研究发现，血清APN、NT-proBNP与川崎病合并冠状动脉病变密切相关[6-8]。

川崎病合并冠状动脉病变的发病机制尚未完全阐明，大部分学者认为是由一种或多种病原体侵入机体，病原体的特殊成分可通过单核/巨噬细胞或直接产生T细胞，诱导B淋巴细胞的活化，通过多种信号传导通路介导细胞因子和炎性介质的逐级放大效应，进而损伤血管内皮细胞，多种黏附分子在血管受损处黏附、浸润、聚集，引起血管壁进一步损伤及炎性病变，造成川崎病患儿早期心血管的炎症，严重时可致冠状动脉扩张、冠状动脉狭窄、冠状动脉瘤等病变[9-10]。

APN在心血管组织中具有抗炎和抗动脉粥样硬化的作用，可促进血管生成。APN可通过增加抗炎细胞因子的产生和调节细胞代谢等途径，调节心脏缺血再灌注损伤，抑制心脏结构的改变[11]。有研究发现，在一部分小鼠中敲除APN基因，外源性补给这部分小鼠APN后发现微血管内皮细胞炎性反应有所缓解[12]。有研究报道，川崎病患儿急性期血清APN水平低于一般发热患儿及健康儿童，并参与川崎病患儿冠状动脉损伤的发展[13]。本研究发现川崎病患儿APN水平明显低于对照组，与Takeshita等[8，14]研究结果相同，考虑可能的机制是APN分泌水平的下调与川崎病急性期促炎物质的上调相关。APN的低水平减弱了对心血管系统的保护作用，炎症反应增强，加重了川崎病患儿心血管的损伤。

脑利钠肽原是心室肌细胞受到刺激如压力超负荷、受损、缺血、坏死等分泌的一种心脏内分泌激素，在细胞内被酶裂脑利钠肽原(pro-brain natriuretic peptide，proBNP)进一步裂解为NT-proBNP与B型利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)，两者均可作为反映血管损伤、心室功能障碍的重要实验室指标，而NT-proBNP与BNP比较，具有较长的半衰期，且敏感度高，用作临床检测标志物的价值更高[15]。有研究发现，川崎病患儿血清NT-proBNP水平较普通患儿更高，合并冠状动脉损伤的患儿升高更明显，故NT-proBNP对川崎病患儿的早期诊断和冠状动脉损伤评估有重要意义[16]。有研究报道，川崎病患儿血清NT-proBNP合成及分泌增加，是在炎性因子刺激下使心肌炎性损伤[17]。

本研究结果显示，川崎病组患儿血清APN水平较对照组低，NT-proBNP、cTnI水平较对照组高；川崎病组患儿急性期血清APN水平低于恢复期，NT-proBNP、cTnI水平高于恢复期；急性期与恢复期冠状动脉病变组APN水平均高于无冠状动脉病变组，血清NT-proBNP、cTnI水平均高于无冠状动脉病变组，差异均有统计学意义(P<0.05)。cTnI是目前诊断心血管受损的金指标，表明APN与NT-proBNP与冠状动脉病变有密切的关系。

APN和NT-proBNP与川崎病早期冠状动脉损伤有关，可为小儿川崎病合并冠状动脉病变的早期识别、诊断及治疗提供新的参考依据。