念珠菌与消化道肿瘤关系的相关研究进展

孙耀华 白辰光

(1.海军军医大学第一附属医院病理科，上海 200433;2.上海市嘉定区南翔医院病理科，上海 201802)

念珠菌是寄生在人体皮肤表面、消化道、呼吸道及阴道等多处的一种常见的微生物，在一般情况下，念珠菌并不会引发疾病，但当宿主免疫力减弱时，如患有恶性肿瘤、自身免疫性疾病、长期使用抗生素、接受造血干细胞移植等等，则很可能引发机体感染，而感染引起的炎症可驱动一部分恶性肿瘤[1]。近年研究发现，念珠菌除了参与诱导免疫、促进炎症感染等生理病理活动以外，对消化道肿瘤的发生发展也具有一定影响，探讨其与消化道肿瘤的关系可为消化道肿瘤的诊断及治疗寻找新的思路。

1 概 述

真菌在人体消化系统的定植可发生在消化道的各个节段，目前已知的有66个菌属，184种菌，主要为念珠菌属，约占80%，其他还包括曲霉、毛霉、隐球菌等常见菌属，其中最常见的是白念珠菌(Candidaalbicans，C.albicans)[2]。念珠菌进入口腔后，可通过唾液下咽迁移至下游消化道或者直接定植到消化道的各个节段，念珠菌本身及其代谢产物也可在口腔黏膜破损或炎症感染时直接进入血液循环[3]，从而对各个节段消化道肿瘤的发生发展产生影响。

2 念珠菌与消化道肿瘤的关系

2.1 念珠菌与口腔癌的关系

多年来大量研究显示，白念珠菌与口腔肿瘤中最常见的口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma, OSCC)存在着密切关联。在对OSCC患者人群的研究发现，74%的患者唾液样本中检出念珠菌，主要是白念珠菌[4]，OSCC患者及口腔潜在恶性疾病患者的口腔念珠菌携带量明显高出健康人群，表明了念珠菌感染是OSCC的危险因素[5]。有研究发现，念珠菌在复杂的多因素共同作用的前提下促进了口腔黏膜上皮细胞的不典型增生[6]，口腔中感染了念珠菌的黏膜白斑比未感染的黏膜白斑具有更高的恶性转变倾向，显示出更严重的不典型增生[7]。这些研究提示了念珠菌与OSCC的高度相关性。

2.2 念珠菌与食管肿瘤的关系

食管在生理结构上处于口腔的下游，与口腔具有连续性, 念珠菌可通过口腔直接进入到食管，食管内念珠菌的感染也是食管感染性炎症的常见原因之一。食管念珠菌病通常情况下属于自限性的机会性感染，食管被覆黏膜是与口腔黏膜相同的鳞状上皮细胞，因此长期感染念珠菌也同样是食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)的危险因素之一[8]。有研究发现慢性黏膜皮肤念珠菌病是发生ESCC的高风险因素之一[9]。台湾及丹麦的两项队列研究显示，在念珠菌感染的个体中，罹患ESCC的风险明显增加[10,11]，这也同样提示了念珠菌与ESCC的发生有密切联系。

2.3 念珠菌与结、直肠肿瘤的关系

念珠菌在人的肠道菌群中也是最常见的真菌，尤其是白念珠菌，其他包括酿酒酵母、青霉、曲霉、隐球菌、马拉色菌等[12]。念珠菌能从口腔到达并定植于结、直肠黏膜，然后与其他微生物共同作用，改变肠道微生物环境[13]。有研究在对结直肠腺瘤(colorectal adenoma，CRA)配对活检样本的黏膜菌群分析中发现，念珠菌可能是参与腺瘤形成的关键真菌菌属之一[14]。炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD) 作为结直肠癌的高风险因素之一，也有研究发现，其患者人群发生的肠道菌群失调中，念珠菌尤其是白念珠菌菌群占比明显上调[15]，提示念珠菌可能与结直肠癌存在关联。近期的相关动物实验也发现，热带念珠菌的增加可导致肿瘤组织中骨髓源性抑制细胞积累，从而有助于结直肠癌的发展，证明了念珠菌在肠道中作为共生真菌对结直肠肿瘤有明确促进作用[16]。

2.4 念珠菌与胰腺肿瘤的关系

在台湾及瑞典进行的队列研究中显示，念珠菌感染的个体具有更高罹患胰腺癌的风险[10,17]，患有念珠菌相关黏膜病变的个体，其罹患胰腺癌的风险有明显增加[17]，提示念珠菌感染与胰腺癌的发生有关。最近一项实验中，使用荧光原位杂交和定量PCR技术对胰腺癌中真菌含量和真菌DNA含量与正常胰腺组织进行了比较分析，发现胰腺癌患者和小鼠模型中的真菌比正常胰腺组织增加了约3000倍，用绿色荧光蛋白标记显示这些真菌是自肠道迁移而来[18]。该研究确认甘露糖结合凝集素(mannose binding lectin，MBL)与马拉色菌结合后能激活补体级联以激活免疫细胞，摄取、杀死真菌及其他病原体，它的促炎途径刺激了胰腺癌细胞的生长[18]。而既往研究中，发现MBL也可与念珠菌牢固结合，并驱动补体系统触发补体激活[19]，但念珠菌对胰腺癌的作用尚不明确，有待更进一步的研究。

2.5 念珠菌与其他肿瘤的关系

念珠菌通过血行传播进入肝脏后，黏附于肝窦内皮上，念珠菌与其甘露糖受体可通过刺激肝窦内皮细胞来触发促炎性细胞因子介导的免疫反应，增强肿瘤细胞与内皮细胞的黏附，因此也属于癌症患者中发生肝转移的高危因素[20,21]。此外，念珠菌感染患者还在头颈部恶性肿瘤、皮肤癌、血液系统恶性肿瘤等[10]病变中提示患病风险提升。

3 念珠菌在消化道肿瘤中的作用机制

念珠菌参与消化道及其他系统恶性肿瘤发生过程的机制，主要集中在其致癌代谢产物、促炎症反应、激活机体免疫等几个方面。

3.1 产生致癌产物

念珠菌可代谢产生明确的致癌物N-亚硝基苄基甲胺(N-nitrosobenzylmethylamine，NBMA)及乙醛等副产物[22]。其中NBMA能导致DNA复制的错误或不规则，诱导其点突变后激活特定的癌基因，起到促进致癌的作用[23]。而乙醛可与抗氧化肽谷胱甘肽结合，并降低谷胱甘肽的抗氧化活性，增加活性氧细胞，并且可合成DNA加合物，对DNA复制进行干扰和破坏，诱导点突变和染色体畸变，促进原癌基因的活化和细胞周期的紊乱，促进肿瘤发展[24]。

3.2 促炎症反应

念珠菌被发现能分泌一种溶细胞肽毒素，称为念珠菌溶素(candidalysin)，能够通过与基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)配体相关的复杂机制，间接诱导上皮细胞中的EGFR磷酸化[25]。EGFR也可被念珠菌细胞表面凝集素样序列3蛋白(Als3p) 激活，EGFR的激活和信号传导的机制启动了在白念珠菌感染早期的上皮细胞反应[25]。同时在上皮细胞中发现念珠菌溶素促使乳酸脱氢酶(LDH)的释放，诱导细胞损伤和膜去稳定化[25]。念珠菌对上皮细胞膜进行水解破坏，诱导上皮细胞炎性反应，促进念珠菌对上皮组织的侵袭，以及在内皮细胞上诱导炎症来增加肿瘤细胞与内皮细胞的黏附力，促进了肿瘤细胞的发展与转移[26]。

3.3 Th17/IL-17轴

念珠菌溶素也可以激活T辅助蛋白17(Th17)/白介素17(IL-17)轴，驱动nTh17细胞的增殖，产生IL-17，念珠菌溶素再与IL-17协同作用，增强了包括IL-1在内的多种细胞因子的表达[27]。Th17/IL-17轴可通过控制髓样细胞和T细胞的活性参与免疫系统的调节，也可直接诱导转化的上皮细胞增殖，有研究发现Th17/IL-17轴在人体的肺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌等恶性上皮性肿瘤的发生发展中都具有促进作用[28]。

3.4 分子模拟

白念珠菌的补体受体3相关蛋白(CR3-RP)与补体受体3(CR3)具有抗原和结构相似性，而CR3是白细胞与内皮细胞黏附后渗出的必需因子，宿主产生的抗白念珠菌CR3-RP的抗体能与CR3交叉反应，这种分子模拟机制干扰了机体抗念珠菌和抗肿瘤防御的流程，也有助于肿瘤的发展[22]。

4 念珠菌在消化道肿瘤诊断及治疗中的应用

在一项对肠道腺瘤/结直肠癌的患者的微生物研究中发现，将直肠拭子在有氧和厌氧条件下适当培养孵育，白念珠菌有强烈且显著的过度表达[29]。并且在早期结直肠癌中能检测到的白念珠菌比晚期中的阳性率更高，这也与念珠菌对肿瘤的驱动作用相吻合[29]。该研究提示白念珠菌有作为早期结直肠肿瘤诊断标志的潜力。念珠菌激活的Th17/IL-17轴在肿瘤相关中表现出调低E-钙黏蛋白、提升N-钙黏蛋白与波形蛋白、促进肿瘤的形成和转移[30]等，同时被发现还可促进炎症与肿瘤中血管的生成[31]。因此，通过细胞代谢的治疗性干预来控制Th17/IL-17轴，除了治疗感染[32]，也为肿瘤及自身免疫性疾病的治疗提供一个新的思路[33]。

5 总 结

念珠菌既往的研究多数集中在关于黏膜、皮肤、脏器及全身性的感染，关于念珠菌与肿瘤之间的研究相对较少。念珠菌与肿瘤相关的研究，多数仍然停留在流行病学层面。近几年来，念珠菌与肿瘤的发生发展的相关研究有了一定的进展，其中以消化道肿瘤与念珠菌的关系尤为密切。国内外的众多研究提出了有关念珠菌的多个促癌机制，基于这些机制，念珠菌及其蛋白质组被发现在肿瘤的早期筛查、预防性干预和肿瘤治疗等方面具有潜在的价值。目前有关念珠菌的研究，主要依靠动物模型和回顾性临床研究来得到数据，随着分子生物学、微生物组学、蛋白组及基因组学的发展，期待未来对念珠菌的研究有更进一步的发现。