25-(OH)-D3水平对结肠癌术后并发症的影响

刘洋 刘俊茹 孟祥彩 王益民

结肠癌作为常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率在我国呈现逐年增多的趋势，结肠癌的发病率及病死率均排在恶性肿瘤的前面，且 40%～50%的结肠癌患者发生了转移[1,2]。维生素D不仅维持人体骨健康，其骨外作用也表现在对糖代谢、肥胖、哮喘过敏状态、肿瘤及自身免疫疾病的影响上。维生素D受体属于类固醇激素受体超家族，是一种亲核蛋白，广泛表达于体内的多种组织细胞中，包括肾脏、骨骼、甲状旁腺、消化系统、心脏、大脑、皮肤、乳腺、卵巢、前列腺及免疫细胞等。维生素D3经过肝脏25-羟化酶及肾脏1α-羟化酶的作用后形成具有活性作用的1,25-二羟维生素D3，后者进入细胞后与维生素D受体结合发挥其生物学作用。维生素D3主要参与调节体内钙磷代谢、维持骨健康，同时其在细胞促进凋亡、抗增殖、诱导分化、抗血管生成、抑制转移以及免疫应答等多种生物学过程中发挥了重要的作用[3]。近年来随着相关研究的深入，维生素D3在多种恶性肿瘤的发生、发展中都起了重要作用，其机制也越来越受重视[4,5]。本文探讨25羟维生素D3[25-(OH)-D3]水平对结肠癌术后并发症的影响及相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年3月至2017年10月在我院普外科就诊的经结肠镜病理证实的结肠癌患者100例。纳入标准：(1)年龄40～65岁，(2)愿意参加体检愿意提供血样。排除标准：(1)其他肠道疾病：溃疡性结肠炎、克隆恩病、结肠腺瘤、结肠息肉、肠结核；(2)近期服用维生素D者；(3)伴有影响维生素D营养状态的内分泌疾病如甲状旁腺功能亢进症、库欣综合征等；(4)有急慢性肝、肾功能不全者；(5)有严重感染；(6)有其他部位恶性肿瘤、血液系统疾病患者。根据维生素D中位数水平42.2 nmol/L，将患者分为25-(OH)-D3≥42.2 nmol/L组51例(男30例，女21例)，25-(OH)-D3<42.2 nmol/L 组49例(男29例，女20例)。其中腺癌93例，非腺癌7例；包括结肠癌Ⅰ期5例，结肠癌Ⅱ期30例，结肠癌Ⅲ期49例，结肠癌Ⅳ16例，糖尿病患者25例。本研究获得医院医学伦理委员会批准，且所有研究对象均知情并签字同意。

1.2 方法

1.2.1 收集资料：记录研究对象的体重、身高、计算体重指数(BMI)，BMI(kg/m2)=体重(kg)/[身高(m)]2。询问病史。

1.2.2 检测指标：结肠癌患者术前留取血清标本，检测以下指标：① 血糖、肝肾功能：研究对象采空腹8～12 h后的静脉血标本5 ml，采用日立7600自动分析仪检测空腹血糖(fasting blood glucose，FBG，采用己糖激酶法)；选择迈克生物股份有限公司试剂，用日立全自动分析仪检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血白蛋白(ALB)、血肌酐(Cr)；采用日本SYSMEX公司的全自动血液分析仪及试剂检测血红蛋白(hemoglobin，Hb)。② 25-(OH)-D3水平检测：应用酶标仪(ST-360型、FC)、采用英国IDS公司生产的酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)试剂盒检测血清 25-(OH)-D3水平(单位：nmol/L)。

1.2.3 术后并发症：观察患者术后出现肺炎、切口感染、尿路感染、腹腔感染、吻合口瘘、深静脉血栓、肠梗阻、出血及转移情况。

2 结果

2.1 2组患者一般情况和相关检测指标比较 25(OH)D3≥42.2 nmol/L组的BMI增高(P<0.05)；2组间性别、年龄、ALT、AST、ALB、Cr、FBG、Hb、糖尿病史差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般情况和相关检测指标比较

2.2 2组患者术后并发症比较 25-(OH)-D3≥42.2 nmol/L组术后出现肺炎、切口感染、肝转移的比例明显增高(P<0.05)，2组术后出现吻合口瘘、深静脉血栓、肠梗阻、出血、腹腔感染、尿路感染、术后化疗的比例差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者术后并发症比较 例(%)

2.3 危险因素分析 Logistic回归分析显示：分别以肺炎(0为无，1为有)和肝转移(0为无，1为有)为因变量，以性别、年龄、BMI(0为BMI<24 kg/m2，1为BMI≥24 kg/m2)、糖尿病[0为无，1为有)、25-(OH)-D3为自变量(0为25-(OH)-D3≥42.2 nmol/L，1为25(OH)D3<42.2 nmol/L]，维生素D3<42.2 nmol/L患者发生术后肺炎和肝转移的比例分别是维生素D3≥42.2 nmol/L患者的2.241和4.178倍，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 危险因素Logistic回归分析

3 讨论

结肠癌为常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率在全世界恶性肿瘤中排第三位，迄今为止，包括中国在内的许多国家或地区结肠癌的发病率均呈上升趋势。结肠癌的发生发展与遗传、饮食、环境均有关系[6]，外科手术切除肿瘤是临床上常见且主要的治疗方法，患者术后病死率较其他恶性肿瘤低，但文献报道结肠癌术后并发症的发生率较高，严重影响患者的预后及生存质量[7]，因此分析结肠癌患者术后并发症的危险因素，并针对危险因素采取有效的预防措施，对改善患者预后有积极而重要的意义。而影响结肠癌术后患者并发症发生率的因素很多，有文献显示，住院时间长、高龄、合并糖尿病、肿瘤低分化是结肠癌患者术后发生并发症的主要危险因素，而不是术前美国麻醉师协会(ASA)分级[8]。但也有研究指出，结肠癌术后并发症的危险因素包括：ASA Ⅲ～Ⅳ级、APACHE Ⅱ≥14分、合并糖尿病、TNM分期Ⅲ-Ⅳ期、肿瘤低分化、开腹根治术、手术时间≥150 min[9]。新的研究提出，年龄≥65岁、BMI≥28 kg/m2即肥胖体型、术前血红蛋白水平<100 g/L的患者结肠癌术后并发症发生率增高[10]。在认真识别传统的结肠癌术后并发症危险因素的同时，需要去发现新的、检测方法简便的危险因素。

25-(OH)-D3是血液循环中维生素D3的主要存在形式，维生素D3在体内会迅速在肝脏25-羟化酶的作用下形成25-(OH)-D3，因其半衰期较长，为2～3周，故在血液中更加稳定、方便检测，能准确的反应体内的维生素D3营养状态；而1,25(OH)2D3的半衰期仅为4 h，容易出现检测误差，故常用25-(OH)-D3表示体内维生素D的水平。传统观点认为，维生素D主要作用是调节钙磷代谢，维持骨稳态、骨健康，防止跌倒以及抗佝偻病；而新的观点认为，维生素D还具有调节免疫和抗肿瘤的作用[11]。近年来国内报道显示中国人群中维生素D缺乏普遍存在，如果采用25-(OH)-D3<50 nmol/L定义维生素D缺乏，多数地区报道维生素D缺乏发生率>60%；如果采用25-(OH)-D3<75 nmol/L定义维生素D缺乏，则多数地区报道维生素D缺乏症发生率>90%[12]。本研究选择的结肠癌患者25-(OH)-D3中位数在42.2 nmol/L，提示本研究中结肠癌患者维生素D不足及缺乏现象同样普遍存在。

本研究入组的100例结肠癌患者中，以25-(OH)-D3中位数42.2 nmol/L分组发现：低维生素D组有较高水平的BMI，在我们前期的研究中也证实维生素D缺乏人群与BMI超重肥胖人群的结肠癌发病率明显增高[13]。研究显示，体内高浓度的维生素D可降低组织相容性复合体Ⅱ类分子的表达，下调共刺激分子，减少促炎细胞因子(如IL-2、IL-12、IFN-γ和IL-23)从而逐渐下调适应性免疫系统[14]。多个横断面研究、病例对照研究及队列研究均提示低的血清25(OH)D浓度和急性呼吸道的风险增加之间有一致性的联系[15-17]。本研究结果也显示，25-(OH)-D3<42.2 nmol/L组术后出现肺炎、切口感染的比例明显增高，logistic回归分析进一步提示：25-(OH)-D3<42.2 nmol/L患者发生术后肺炎的比例是25-(OH)-D3≥42.2 nmol/L患者的2.241倍，但我们的研究中尚未发现低维生素D组术后腹腔内和尿路感染发生的增加。在本研究中有7例患者术后出现肝转移，且均在低维生素D组，Logistic风险分析显示：25-(OH)-D3<42.2 nmol/L患者发生术后肝转移的比例是25-(OH)-D3≥42.2 nmol/L患者的4.178倍。有报道显示，结直肠癌患者血清维生素D水平与转移预后有关，维生素D结合肿瘤标志物检测可作为判断结直肠癌预后的新的、有效的生物学指标[18]。也有文献支持循环中高的维生素D水平降低可增加肿瘤侵袭风险[19]，其机制可能与维生素D抑制细胞增殖、促进细胞分化、诱导细胞凋亡发挥其保护作用有关[20,21]。

本研究仅探讨了血清25-(OH)-D3水平与结肠癌术后并发症的关系，由于样本量较少，本研究未分层探讨结肠癌病理类型与血清25-(OH)-D3的关系，另外，本研究中受试者接受阳光照射和外源性补充维生素D的情况不明，故该结论有待于进一步研究证实。

综上所述，结肠癌患者合并低维生素D水平时术后发生肺炎及肝转移的比例增高，有效的补充维生素D，纠正维生素D的缺乏可能对结肠癌术后预后有益。