宫颈微偏腺癌临床病理及预后因素分析

王美丽 赵瑞欣 申彦敏 张海波

宫颈微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix，MDA)发病率仅占宫颈腺癌的1%～3%[1]，由于其临床表现缺乏特异性，病理组织学改变轻微，2014年WHO将MDA归类为胃型腺癌，是宫颈粘液腺癌的一种变体，临床上常易漏诊及误诊，使大多数患者错过最佳治疗时机，预后不佳[2]。目前文献报道的治疗及预后也不尽相同，随访资料有限，尚无统一治疗标准或指南[3]。我们收集了2003年1月至2018年6月河北医科大学第四医院收治25例MDA患者患者的临床病理资料，并进行了预后因素分析，对本病的病理特点、治疗、预后等进行深入探讨旨在为MDA患者的诊治及预后判断提供理论依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2003年1月至2018年6月河北医科大学第四医院收治25例MDA患者，同期治疗的宫颈腺癌 997 例，MDA 所占比例为2.51%，通过查阅病例，完整收集临床、病理资料，分期标准采用FIGO 2009,由2名具有妇科肿瘤诊治经验的副主任医师或主任医师根据患者治疗前妇科检查、影像检查以及病理结果进行临床分期，对于2009年之前的分期，根据病历记录的妇科检查结果、影像检查以及病理结果进行重新分期。

1.2 方法与试剂 收集患者病理标本，进行组织病理学及免疫组化分析。标本经 10%甲醛固定后，常规脱水，包埋，4 μm连续切片，经HE 染色后光镜观察，采用微波修复抗原、即用型试剂Envision二步法同时进行CEA、Ki-67、p53、CA125、 ER及PR等免疫组化染色。所用试剂和工作液均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。由我院病理科两名副主任医师分别阅片，判断结果。

1.3 随访 采取电话随访、回院复查进行随访，截至时间为2019年3月30日或患者死亡。终点事件为因MDA导致死亡。随访期间研究对象由于其他原因死亡作为失诊处理。生存时间定义为从患者确诊开始到死亡的时间间隔。

2 结果

2.1 临床特征 25例患者发病年龄31～69岁，平均44.1岁，绝经后患者占40.0%(10/25)。主诉黏液状白带增多18例，其中伴接触性阴道流血5例，伴不规则阴道流血4例，病程1个月～4.5年。妇科检查所见宫颈外观：宫颈增大17例，直径3～7.5 cm，其中宫颈表面光滑6例，伴宫颈糜烂(轻-中度)7例，宫颈呈溃疡状改变1例，伴息肉状增生2例；血清肿瘤标记物(鳞状细胞癌抗原SCC、癌抗原CA125、癌胚抗原CEA、甲胎蛋白AFP)：SCC升高2例(1.6 ng/ml、1.8 ng/ml)，CA125升高6例(47.6 U/ml、321.4 U/ml、76.8 U/ml、235.4 U/ml、137.8 U/ml、96.7 U/ml)，CEA升高4例(10.7 ng/ml、9.2 ng/ml、8.5 ng/ml、15.6 ng/ml),AFP升高1例(186 μg/L)。宫颈细胞学检查：有15例行TCT检查，其中轻度炎症8例，未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞(ASCUS)4例，低级别鳞状上皮内病变2例，见非典型细胞1例，不除外腺细胞来源；术前20例患者行HPV检查，仅有3例HPV阳性(HPV16、HPV31、HPV58)。依据FIGO2009宫颈癌临床分期标准，其Ⅰa2期占4.0%(1/25)，其中本例患者69岁，同时合并子宫内膜小细胞癌Ib期,术前检查未发现宫颈病变，术后病理回报：MDA合并子宫内膜小细胞癌，术后未行后续治疗，仅生存11个月；Ⅰb1期占24.0%(6/25)，Ⅰb2期占8.0%(2/25)Ⅱa1期占20.0%(5/25)，Ⅱa 2期占12.0%(3/25)，Ⅱb期占8.0%(2/25)，Ⅲa期占12.0%(3/25),Ⅲb期占8.0%(2/25)，Ⅳ期占4.0%(1/25)。15例行广泛性全子宫切除术及盆腔淋巴结清扫术，2例行全子宫切除术及盆腔淋巴结清扫术，术后病理：淋巴结阳性8例，LVSI阳性9例，行术后化疗4例，行同步放化疗11例，直接行根治性放疗8例。

2.2 病理特征 25例患者中,14例术前经过 >2 次活检，确诊 7例，首次活检确诊 5 例，首诊确诊率 20%(5/25)，活检阳性率 28%(7/25)；另11 例术后病理检查确诊为 MDA。术后病理检查结果：92%(23/25)的病变部位见异型性不明显的宫颈腺体增多，腺体表现为大小不一，形态多样(尖角、分支、鸡爪状)，腺体排列方向紊乱，缺乏明确的筛网状及背靠背现象，腺体上皮细胞呈高柱状或假复层排列，细胞核位于上皮的基底部。核大、稍深染，核异型性不显著，核分裂象罕见；其中6例浸润宫颈间质全层，盆腔腔淋巴结转移者 8例，占 32%(8/25)；免疫组化：本组病例 CEA 染色阳性率为 56%(14/25)，Ki-67 染色阳性率为 36%(9/25)，p53 染色阳性率为 28%(7/25)，CA125染色阳性率为 28%(7/25),ER及PR均为阴性。见图1。

图1 宫颈MDA HE及免疫组化染色图片；A MDA腺体增生，形态多样,部分腺体成角、鸡爪样(HE×40)；B 部分MDA腺体侵润达宫颈间质深层(HE×200)；C MDA腺体CEA染色阳性(SP法×200)；D MDA腺体Ki-67染色阳性(SP法×200)

2.3 生存情况 25例患者随访时间11～71个月，中位46个月。18例患者治疗后复发，1例至失访时未复发，中位复发时间16个月(3～45个月)，复发部位包括：阴道断端复发4例、盆腔中心复发2例、骨转移4例、肺转移2例、肺、骨同时转移3例、脑转移和肾衰1例、骨转移和肾衰1例、肾衰1例，15例因MDA死亡，占60.0%。MDA1年生存率为92.0%，3年生存率为72.0%，5 年生存率为 12.0%。见图2。

2.4 MDA患者预后的单因素分析 17例患者接受手术治疗，单因素分析显示:发病时年龄、肿瘤分期、手术方式、有无淋巴结转移及LVSI均与生存率有关，而年龄、放化疗方式与生存率无关。见表1，图3。

图2 25例MDA患者的Kaplan-Meier法生存分析曲线

表1 25例MDA预后的单因素分析 例(%)

2.5 MDA患者预后的多因素分析 以生存时间和生存结局为应变量，表 1 中的所有因素为自变量，剔除标准α=0.10，采用向后选择法 (Backward) 逐步进行Cox回归分析，结果显示：肿瘤分期、淋巴结转移、LVSI是患者生存预后的独立危险因素。见表2。

表2 25例MDA患者预后的多因素分析

3 讨论

1870年德国妇科学家Gsserow首次报道MDA，称其为宫颈恶性腺瘤(cervical adenoma maligntlm，CAM)，1975年Hart与Silverberg 总结本病是一种稍微偏离正常宫颈腺体的极高分化腺癌，并建议命名为宫颈MDA，国内外报道其发病率各不相同，我国报道的发病率为1%～7.6%[4]。在本组研究中，MDA占同期收治宫颈腺癌的2.51%(25/997)，与国内外文献报道类似。MDA最常见的临床症状为阴道大量排液，不规则阴道流血，部分患者伴间歇性下腹痛及性交后出血。妇科检查宫颈可见轻中度糜烂，或宫颈部肿瘤，部分形态可正常，后期宫颈可桶状或橡皮球状，光滑，表面呈环形或结节状，质硬。另外，文献报道MDA可伴有Peutz-Jeghers综合征[5]，

MDA需要病理学确诊，其病理学特点包括[6]：(1)数量增多的肿瘤腺体，分化程度高，异型性不明显，形态不规则，大小不等，与正常宫颈黏膜腺体类似；腺体细胞呈单层高柱状排列，胞核轻度异型，腺体间少有缺乏背靠背现象；部分腺体呈异形细胞巢。(2)肿瘤性腺体周边伴有炎细胞浸润、促纤维结缔组织增生、局部水肿等癌性间质反应。(3)镜下具高侵袭性特点，肿瘤性腺体常有不同程度侵袭厚壁血管、淋巴管、神经束等，常有宫颈间质的浸润。由于宫颈活检深度通常<5 mm，在表浅的活检标本中难以发现腺体浸润现象，故宫颈活检常常漏诊宫颈MDA,本组病例中首诊确诊率 也仅为20%，因此在临床上考虑MDA的患者建议活检深度应>5 mm。 鉴于宫颈MDA的轻微组织学改变，病理学诊断中需借助免疫组化来鉴别宫颈 MDA 与正常宫颈腺体或良性增生性病变。Zhu 等[7]研究认为CEA、AB/PAS、Ki-67、P53 EMA、SMA、PCNA的阳性表达 及ER 、PR的表达缺失对诊断宫颈MDA 有重要价值，且联合检测确诊意义更明显。在本组病例中，我们也发现CEA、Ki-67、p53的阳性率较高，但在本组病例，我们发现CA125约在28%的病例中表达阳性，这一比例稍高于郑璐等[8]的文献报道。另外，近年来国外研究关注较多的是胃黏蛋白单抗(HIK1083)在宫颈MDA 中的表达[9]，研究发现90%～100%的宫颈 MDA 表达 HIK1083，普通宫颈腺癌仅少部分弱表达，而正常宫颈腺体则不表达 HIK1083，这与WHO新分类中将宫颈MDA归为胃型腺癌相一致。

目前关于宫颈 MDA预后，因病例资料有限且随访不佳,文献报道存在很大差异。我们的结果显示不同期别平均生存时间为：Ⅰ期51.7个月、Ⅱ期40.4个月、Ⅲ期33.8个月、Ⅳ期11个月，与文献报道[3]类似。通过对临床病理因素的生存分析显示MDA临床分期、术后病理淋巴结阳性及LVSI是影响MDA预后的独立危险因素，而患者年龄、手术方式及辅助治疗方式与MDA预后无关。既往研究认为:年龄、FIGO 分期、肿瘤大小、区域淋巴结转移个数、淋巴血管间隙浸润、宫旁浸润、阴道受侵及HPV18 亚型阳性均在一定程度上影响宫颈癌预后[10]。本研究结果与之有所差异，我们认为造成这种差异的原因有：(1)MDA作为一种特殊类型宫颈腺癌，有其自己独特生物学行为，比如MDA不像普通宫颈癌一样，它与HPV感染并无联系，在本研究病例中，20例行HPV检查患者中，也仅有两例HPV阳性，与文献报道结果[11,12]类似，有学者研究指出：宫颈 MDA发病原因可能与STK11基因突变有关[13]，这些因素可能造成MDA预后与一般宫颈癌不同；(2)本研究为单中心回顾性分析，病例较少，且跨度时间较长，治疗方式的细化分层分析尚需进一步进行，存在一定研究缺陷及数据偏倚，因此需要进一步的循证医学研究证实。

综上所述，由于MDA罕见，临床表现不典型，确诊需要病理学检查，影响MDA预后的因素较多，临床上应根据MDA患者的临床表现及预后影响因素，早期诊断，准确分期，采取合适的治疗方式，以提高MDA患者的治疗效果，改善其预后。