白蛋白结合型紫杉醇和多西他赛在食管癌同步化放疗中的应用比较

葛 琴 钱 霞 顾红芳 赵奎领 张紫寒 杨百霞 谢国栋

江苏省南通市肿瘤医院放疗科 226361

食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一,根据2018年全球肿瘤流行病统计(GLOBOCAN)的数据，中国食管癌发病率和死亡率分别居于全国第5位和第4位，每年新发病例30.7万例，死亡28.3万例[1]。大多数食管癌患者就诊时已是进展期甚至晚期，不适合手术或合并基础疾病不能耐受手术，因此同步化放疗在食管癌治疗中占重要地位。根据NCCN指南和中国食管癌诊疗指南共识，同步化疗方案以“氟尿嘧啶+顺铂”和“紫杉类+铂类”等方案为首选。紫杉醇(Paclitaxel,PTX)是近年国际市场上最热门的抗癌药物,但PTX水溶性极差、不良反应发生率高[2]，在临床应用中受到诸多限制，针对上述缺点，科学家们研制了Docetaxel和nab-PTX等新剂型紫杉类抗肿瘤药物。nab-PTX作为化疗药物中的超级战斗机[3]，目前已在多个国家被批准用于治疗转移性乳腺癌的二线治疗、非小细胞肺癌和晚期胰腺癌一线治疗，但用于治疗食管癌的研究报道鲜见。本研究回顾性分析了 nab-PTX和Docetaxel分别联合奈达铂同步放疗食管癌的近期临床疗效和安全性，旨在寻找更加高效且低毒的抗肿瘤治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2019 年1—12月我院放疗科胸组初治的58例确诊食管鳞癌患者的临床资料，进行回顾性分析。根据其治疗方法的不同进行分组，其中应用Docetaxel联合奈达铂治疗23例为Docetaxel组，应用nab-PTX 联合奈达铂治疗35例为 nab-PTX组。2组患者的性别、年龄、NLR和PNI[入院时采空腹血，使用流式细胞仪检测患者中性粒细胞数值、淋巴细胞数值以及血清白蛋白水平，计算NLR即中性粒细胞值与淋巴细胞值比率；PNI=淋巴细胞计数总值(×109/L)×5+血清白蛋白(g/L)]、肿瘤位置、临床分期等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 58例食管癌患者入组时基线资料比较

1.2 方法 放疗：患者取仰卧位，头颈肩用热塑膜固定，平静呼吸；CT模拟机定位，扫描层厚为5mm，范围为颅底至双肾下缘。图像经局域网传输到Pinnacle3.9计划系统进行三维重建，结合纤维胃镜、食管钡餐或碘油造影以及CT图像勾画靶区及危险器官。肿瘤靶区：食管可见病灶及阳性淋巴结(淋巴结转移勾画标准：短径>10mm，特殊部位如气管、食管沟和食管旁淋巴结短径>5mm)。临床靶区：肿瘤靶区上下外扩3cm。计划靶区：临床靶区前后、左右、上下均匀外扩1cm。靶区及计划由至少2名副主任职称以上医师确定后执行。放疗剂量DT 60Gy，200cGy/次，5次/周。Docetaxel 组：患者给药前1d开始服用地塞米松片，4.5mg bid，持续3d，以预防过敏反应和体液潴留;静脉滴注Docetaxel(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H20163032；规格：每支20mg)75mg/m2，d1；给药前30min，患者静脉注射地塞米松5mg，雷尼替丁200mg;使用Docetaxel 过程中全程心电监护监测生命体征。nab-PTX 组:患者取 nab-PTX(石药集团欧意药业有限公司，国药准字:H20183044;规格：每支100mg)260mg/m2，使用专用输液器30min 内静脉滴注完毕，d1。所有患者均联合奈达铂(齐鲁制药有限公司，国药准字:H20050563;规格:每支10mg)100mg/m2静脉滴注，滴注时间≥1h，d1。治疗以3～4周为1个周期，每例患者化疗 2～3个周期，最多不超过4个周期。

1.3 观察指标

1.3.1 肿瘤缓解评估：依据实体瘤疗效评价标准RECIST 1.0版：完全缓解(CR)为靶病灶完全消失、淋巴结短直径≤10mm，至少维持4周;部分缓解(PR)为基线靶病灶缩小≥30%，至少维持4周;疾病稳定(SD)为介于PR和疾病进展(PD)之间; PD即基线靶病灶增大≥20%，或出现新病灶。ORR=(CR+PR)/总病例数×100%；DCR=(CR+PR+SD)/总病例数×100%。

1.3.2 不良反应：根据通用不良事件术语标准4.0版(Common Terminology Criteria Adverse Events 4.0, CTCAE V4.0)，描述治疗后不良反应的情况。中性粒细胞减少：1级：(2～1.5)×109/L；2级:(1.5～1.0)×109/L；3级:(1.0～0.5)×109/L；4级:<0.5×109/L。血小板减少：1级:(100～75)×109/L；2级:(75～50)×109/L；3级:(50～25)×109/L；4级:<25×109/L。腹泻：1级：无症状，仅有临床或诊断性观察结果，无须治疗；2级：腹痛，黏液便或血便；3级：重度或持续性腹痛，发热，肠梗阻，腹膜刺激征；4级：危及生命，需紧急干预治疗；5级：死亡。周围神经炎：1级：无症状；2级：中度疼痛，日常生活活动受限；3级：重度症状，个人生活不能自理；4级：危及生命，需要急诊治疗；5级:死亡。

1.3.3 血清学指标和免疫细胞功能检测：治疗前和治疗结束时分别抽取两组患者空腹静脉血15ml、5ml，3 000r/min离心10min，置于-20℃冰箱中保存。采用酶联免疫法(德国罗氏 Modular PPE)检测患者治疗前、后的血清 VEGF 和T淋巴细胞亚群水平，所有操作步骤均严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 2组患者近期疗效比较 肿瘤缓解评估:nab-PTX 组患者的 ORR、DCR高于Docetaxel 组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者近期疗效比较(n)

2.2 2组患者不良反应情况比较 nab-PTX组患者中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻、周围神经炎等不良反应发生率低于Docetaxel组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者不良反应比较[n(%)]

2.3 2组患者血管内皮生长因子及免疫指标变化比较 2组患者治疗前各指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗完成后，nab-PTX组CD3+和CD4+较治疗前均显著升高，VEGF、CD8+较治疗前显著下降，显著优于Docetaxel组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

表4 2组患者血清血管内皮生长因子及免疫细胞功能检测比较

3 讨论

近年来随着肿瘤多学科综合治疗协作组(Multidisciplinary team，MDT)诊疗模式的运行和日渐规范化，恶性肿瘤的治疗和预后有了长足的进步。越来越多的研究也提出食管癌和其他肿瘤治疗一样需通过MDT，在手术、放疗、内镜下黏膜剥脱或摘除术以及光动力治疗等基础上，结合化疗、免疫、靶向和生物治疗等手段,从而摸索出更为合理有效的治疗方式。食管癌患者确诊时多为中晚期，失去手术最佳治疗时机，同步化放疗是进展期食管癌的重要治疗方式。恶性肿瘤化疗方案种类繁多，如何制定高效低毒的化疗方案，一直是我国临床工作者关注的热点。

Docetaxel作用与PTX相同，为M期周期特异性药物，可促进小管聚合成稳定的微管并抑制其聚解，从而使小管的数量显著减少，并可破坏微管网状结构。体外实验表明，对多种小鼠及人体肿瘤细胞株有细胞毒作用，抗瘤谱较PTX广。Docetaxel也不需要蓖麻油来助溶，但不幸的是，其需要聚山梨酯80及无水乙醇助溶，二者都会增加不良反应，患者在治疗之前，需要预服糖皮质激素来预防体液潴留和过敏反应。

nab-PTX是一种抗微管药物，可诱导和促进微管装配、具有聚合和稳定作用，可干扰微管束的正常动力学再排列，从而阻滞关键的细胞间期和有丝分裂过程。nab-PTX采用纳米技术，借助天然nab-PTX的药物递送和生物利用度，同时避免了有机溶剂引起的超敏/毒性反应，不需要激素预处理[4]，国外多项研究报道了nab-PTX在数种恶性肿瘤治疗中的优势[5-6]。nab-PTX除了能够避免蓖麻油引起的过敏反应，还大大减少了对中性粒细胞的毒性，治疗后严重中性粒细胞减少事件只有PTX的一半。

紫杉醇类药物的临床不良反应累及不同系统和器官，主要表现为血液学毒性、外周神经性麻木、脱发以及胃肠道反应[7]。本研究中，nab-PTX组患者血液学毒性以中性粒细胞减少、血小板减少常见，贫血发生率低，且不良反应多以1/2级为主，3/4级较少；nab-PTX组胃肠道反应、周围神经炎等不良反应发生率低于Docetaxel组(P<0.05)，且患者经治疗后均可纠正。nab-PTX 组患者整体耐受性良好，表明 nab-PTX 同步治疗食管癌的安全性较高。

恶性肿瘤特别是中晚期伴转移的肿瘤，患者大多合并免疫功能的抑制，免疫功能检测指标表现为CD3+、CD4+下降以及CD8淋巴细胞增多。本研究中，两组患者治疗前血清学指标及免疫功能检测比较，差异无统计学意义(P>0.05)。另VEGF是影响血管生成的重要因子之一，可参与肿瘤血管管的生成，既往对食管癌的分子病理研究发现，30%～60% 的食管癌可检测到 VEGF 过表达。研究者[8]认为VEGF 能够促进内皮细胞的迁移与增殖，并能够诱导肿瘤血管的新生，为肿瘤细胞的增殖提供所需的营养物质，促进肿瘤基质形成、肿瘤持续生长及肿瘤细胞进入新生的血管，最终使肿瘤发生转移。本研究，治疗结束时，nab-PTX组CD3+、CD4+水平较治疗前均显著升高，VEGF和CD8+水平较治疗前显著下降，显著优于Docetaxel组，差异均有统计学意义。可见nab-PTX组比Docetaxel组更能改善患者预后，且nab-PTX组免疫功能改善明显，较Docetaxel组更能提高生活质量。

综上所述，nab-PTX 联合奈达铂同步放疗食管癌，患者耐受性好，给药前不需激素预处理，安全性好，同时患者免疫功能改善明显，临床应用价值显著；但因研究病例数较少，观察时间较短，究其远期疗效及晚期不良反应，仍需进一步扩大样本量进行探索。