内镜下乳头括约肌切开术治疗Oddi括约肌功能障碍的研究进展

刘锦坤 汪丽燕

桂林医学院，广西桂林市 541004

SOD主要见于胆囊切除术后持续性或复发性腹痛的患者，是特发性复发性胰腺炎、胆囊完整且无胆石症者胆源性腹痛病因之一[1]。胆胰管纤维化、炎症、手术损伤所致狭窄和括约肌痉挛所致的间歇性运动紊乱均可导致SOD的发生。通常认为胆管括约肌功能障碍导致的是胆道症状，胰管括约肌功能障碍导致的是胰管症状，但也有学者认为两者常同时存在。SOD属于排他性诊断，胆囊切除术后典型的胆源性及胰源性腹痛患者在接受CT、MRCP及超声内镜等常规影像学检查排除结石、胰腺肿瘤等器质性病变后应考虑SOD可能。Oddi括约肌测压术(SOM)曾被认为是诊断SOD的金标准。SOM需要在ERCP时实施，局限性较多，测压过程复杂，对术者要求高，镇静剂可能对最终测压值存在影响，测压结果重复性差，部分首次测压正常的患者再次测压可出现异常，目前尚无有效评估SO运动功能的方法，而其他技术例如肝胆核素扫描的在广泛应用前需要进一步研究。

1 SOD诊断标准的修改

在临床和科研中被广泛应用的Milwaukee分类依据SO解剖上的差异将SOD分为胆管型和胰管型(见表1)，包括狭窄和功能紊乱两种病理类型。2016年颁布的罗马Ⅳ共识对诊断标准做出了修改(见表2)，不再刻意强调分型，着重于胆胰管梗阻证据等级，将原有的胆管SODⅠ型患者认为是明确SO梗阻证据的患者(有胆管扩张或胆源性疼痛时肝酶明显升高)，对胆囊切除术后腹痛伴有一些客观异常的患者认为胆道梗阻客观证据较少的可疑SOD患者(即以往的胆管Ⅱ型SOD)，同时不推荐继续使用“Ⅲ型SOD”这一术语，在胰管SOD中不再区分具体类型，而是建议讨论SOD和特发性复发性胰腺炎的关联。SOD的治疗方法主要有曲美布汀、东莨菪碱等药物降括约肌压力和EST、肉毒素注入、球囊扩张等直接扩张胆胰管，其中EST是较为有效和常用的治疗方法。罗马Ⅳ共识对SOD诊断标准的修改与内镜下括约肌切开术(EST)越来越多用于治疗SOD这一趋势相靠拢。

表1 SOD的Milwaukee分类

表2 罗马Ⅳ共识SOD诊断标准

罗马Ⅳ共识中不建议继续使用已经使用了20余年的“Ⅲ型SOD”这一术语，与大量的临床试验证明“Ⅲ型SOD”患者括约肌功能正常有关。Cotton等[2]在NIH资助下的EPISOD大型研究中，对214例胆囊切除术后可疑Ⅲ型患者行SOM后随机进行安慰治疗、胆总管括约肌切开术、胆胰管双括约肌切开术，经过1年的随访调查发现安慰治疗组患者的疼痛程缓解度比接受了括约肌切开术患者更高，术前异常的SOM结果也不能预测治疗有效性，并且在括约肌切开组中，尽管施行了预防性胰管支架植入术，仍有11%的患者出现ERCP术后胰腺炎(Post-ERCP Pancreatitis,PEP)。另一项EPISOD研究对Ⅲ型患者EST后随访了5年，也没有发现此类患者能从EST中获益[3]。因此，对于不伴有肝酶升高或胆管扩张的患者，没有理由进行SOM及EST。尽管存在这一类患者，同时伴有可疑腹痛，但这些患者并不存在括约肌功能障碍，病因可能为胆囊切除后引起十二指肠疼痛敏感度增高导致括约肌压力在正常范围内稍高也可引起腹痛，应该属于发作性功能性腹痛之列[4]。

胆源性疼痛的诊断标准：有中上腹痛和(或)右上腹痛，并符合以下所有条件：(1)疼痛进行性加重至稳定水平，至少持续30min；(2)发作间隔不等(不是每日发作)；(3)疼痛影响患者的日常生活或迫使患者急诊就医；(4)与排便的相关性不明显(<20%)；(5)改变体位或抑酸治疗后疼痛无明显好转(<20%)。支持条件：(1)恶心和呕吐；(2)放射至背部和(或)右肩胛下区；(3)夜间痛醒。

2 EST在明确SO梗阻证据的患者中的应用

在明确SO梗阻证据的患者(原有的Ⅰ型SOD)中，已有可信度较高的研究表明EST对患者疼痛缓解有效[5]。90%的患者在胆道括约肌切开术后都至少获得了长达2年的症状缓解，其中有13%～65% SOM正常值的患者，括约肌纤维化可能是Ⅰ型患者的病因[6]。主流的观点认为明确SO梗阻证据的患者行EST是有效的，且EST术前不建议行SOM。

3 EST在胆道梗阻客观证据较少的患者中的应用

对于胆道梗阻客观证据较少的患者(原Ⅱ型SOD)，支持对其行胆道括约肌切开的证据不强，多数研究是回顾性、非盲性的，也未采用客观的评价指标[6-7]。有一项大型研究仅依据患者未再回原治疗医院复诊就认为近3/4的患者治疗成功[8]。一项可靠的小规模随机研究表明对于胆管括约肌压力升高的患者，括约肌切开术比假手术有效[9]。胆管扩张和(或)肝酶升高或许影响EST对胆道梗阻客观证据较少的患者疗效，但这两个指标异常标准的确定有经验性的成分存在，在不同的标准中定义不一。Freeman等[10]的研究发现年龄<40岁、胃排空延迟和每日使用阿片类药物是EST预后不佳的预测指标，而间断性腹痛、伴有恶心呕吐症状以及胆囊切除术后1年以上才发病的患者，括约肌切开术其治疗有效的可能性较大。胆道梗阻客观证据较少的患者从括约肌切开术中获益的更好预测指标尚待确定。胆管、胰管或双括约肌切开术在并发症发生率及疼痛长期缓解率上的差异，EST在特发性复发性胰腺炎中的应用等问题仍待解决。在临床工作中，有时很难像罗马Ⅳ标准那样严格区分患者，经常依据腹痛的严重程度决定是否对可疑患者实施SOM和EST，并且术后缺乏长期随访调查，疗效并不确定。对于初诊可疑SOD患者行EST术后腹痛症状无缓解或复发者，应再次与器质性病变和功能性胆源性样疼痛鉴别，尚未有数据证明再次行SOM以评估前次胆管括约肌切开效果，或对未行胰管括约肌切开者追加手术有何益处。

4 EST与胰管SOD的关系

4.1 EST与特发性复发性胰腺炎的关系 Milwaukee分类中将胰管Ⅲ型SOD存在的原因之一是过去认为SOD可引起胰源性腹痛而不伴有胰腺炎证据[血清淀粉酶或脂肪酶高于正常上限3倍和(或)典型的CT、MRI影像学依据]，但目前没有研究证明SOD可引起胰源性疼痛。胰源性疼痛特征常不特异，有时难以与胆源性腹痛或其他功能性疾病鉴别。淀粉酶和脂肪酶的轻度增高也可见于正常人和非胰源性腹痛的患者，特异性不高。胰管扩张主要见于慢性胰腺炎和胰腺导管内乳头状黏液肿瘤患者，在不明原因的腹痛患者中很少发现胆管扩张。专家中心病例系统报告有25%～72%特发性复发性胰腺炎患者存在SOD[7]。鉴于上述原因，专家建议仅讨论SOD和特发性复发性胰腺炎的关联[11]。

EST对因胰管SOD而导致的特发性复发性胰腺炎的患者具有降低复发频率、延长复发间隔时间的作用。在印第安纳州大学医学院进行的一项具有里程碑意义的研究中[12]，78%以上的患者存在胰管括约肌压力升高，该研究表明，胰管括约肌压力升高的患者如不治疗，胰腺炎反复发作的可能性要比测压正常的患者高3.5倍。另有队列研究表明，胆管或胆胰管双括约肌切开术不但可降低复发的风险，而且可延长胰腺炎复发的时间间隔[13-14]。

对首次发作的急性胰腺炎患者应积极寻找病因，不应行ERCP和SOM，更不应行胰管括约肌切开术。而对于特发性复发性胰腺炎患者，可考虑先行ERCP和SOM，必要时再行括约肌切开术以减少复发，而不建议未经SOM就行EST。但需要告知患者EST有效率仅为50%，且远期有出现括约肌狭窄的可能[15]。尽管EST可以降低胰管SOD患者胰腺炎复发率，但仍有不可忽视的复发风险，且复发概率可能与手术方式有关。Wehrmann等[16]的研究对37名患者随访10年的数据表明胰腺炎复发率为51%，该研究还认为内镜下胆胰双括约肌切开比单行胆管或胰管括约肌切开能更有效减少复发。最近Coté等[12]进行的平均随访6年的研究报告得出的复发率与Wehrmann等[16]的研究报告的复发率相似，但该研究发现双括约肌切开并不比单行胆管括约肌切开有效。胆管、胰管或双括约肌切开术哪个疗效更好尚存争论，需要未来的研究进一步证明。

4.2 EST与慢性胰腺炎的关系 罗马Ⅳ共识指出，50%～87%的慢性胰腺炎患者伴有SOD。一项回顾性研究将55例胰管括约肌压力升高已行胰管括约肌切开术的腹痛患者分为慢性胰腺炎组、非慢性胰腺炎组，平均随访了16个月，有慢性胰腺炎患者缓解率为57%，研究者认为内镜下胰括约肌切开术可以显著地改善胰管SOD患者临床症状[13]。对于伴有反复急性发作、仅有腹痛的慢性胰腺炎患者，尚不明确是否应实施SOM及EST。胰管括约肌切开术或双括约肌切开术治疗不同括约肌压力、不同症状严重程度的慢性胰腺炎患者有无意义，目前没有更可靠、大样本的研究证明，这类研究如果设置胆囊切除组与胆囊完整组对照，可能更有利于了解胰管SOD为慢性胰腺炎病因还是慢性胰腺炎发病过程中出现的独立因素。

5 胆管、胰管或双括约肌切开术与介入并发症的关系

PEP是ERCP术后最常见的急性并发症，预防性胰管支架置入和NSAIDS塞肛均能显著降低PEP和高淀粉酶血症的风险[17]。即使是由经验丰富的内镜医师进行手术，并采用预防性胰管支架和吲哚美辛直肠给药，可疑SOD患者的术后胰腺炎发生率仍有10%～15%。Ali A Siddiqui首次评估预防性单独胰管支架与胰管支架联合吲哚美辛直肠给药相比，PEP的发生率或严重程度均无统计学差异[18]。EPISOD研究发现[19]，胆管括约肌切开术和双括约肌切开术与假手术相比均不会增加可疑SOD患者PEP的发生率。鉴于Ⅲ型患者在EST中收益甚微，且无更好的办法降低并发症风险，不建议对Ⅲ型患者行EST治疗(科研除外)。EST的远期并发症主要有胆管或胰管再狭窄。EST远期并发症主要受胆道感染和胆道高危因素的影响，如胆总管直径>15mm、胆道结石直径>15mm等，SOD并不是EST远期并发症的决定性因素，这些远期并发症可通过再次内镜手术治疗来缓解，有这些危险因素的患者应术后长期随访[20]。

6 总结与展望

SOD最常见的临床表现是腹痛，严重时影响患者日常生活，甚至诱发胆管炎、胰腺炎，对于胆道梗阻证据明确的患者，可直接行EST使患者腹痛获得长期缓解，可疑胆管型及胰管型患者需与器质性病变及其他功能性胃肠病鉴别。未来的研究应该对可能的预测指标进行更广泛的筛查，包括实验室检查(波动与否)、正常胆管的实际直径及其在外科手术后是否进一步扩张、腹痛的严重程度和特征，是否并存其他功能性胃肠病、精神因素、胆囊切除术的原因，以及其他可能的诊断方法。胆管、胰管或双括约肌切开术在并发症发生率及疼痛长期缓解率上的差异，EST在特发性复发性胰腺炎中的应用等问题仍待解决。鉴于并不是每一个患者都能从介入治疗中获益且术后风险较高，更需要将胆囊切除术后典型的胆源性或胰源性腹痛患者与结石、胰腺肿瘤等器质性病变及其他功能性胃肠病仔细鉴别，评估患者是否能从SOM、EST中获益，为患者提供个体化治疗，且介入治疗前应充分告知患者风险及可能的预后，术后建议患者长期随诊。