晚期肝细胞癌肝动脉灌注化疗与索拉非尼靶向治疗疗效比较的Meta 分析

吴霜霜 戚益铭 朱红 周颖璨

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界第6 大常见恶性肿瘤，其死亡率在所有恶性肿瘤中位居第3[1]。大部分HCC 患者确诊时已是晚期，丧失根治性治疗机会，这些患者预后差，如不治疗，中位生存期（OS）仅为4.2 至7.9 个月[2]。索拉非尼（sorafenib，SORF）是美国国家综合癌症网络指南推荐的晚期HCC 的标准治疗药物[3]，但无论是西方还是亚洲人群，SORF 对肿瘤的控制率较低，实际生存获益不到3 个月，中位OS 少于1 年[4-5]。与此同时，SORF 的高成本限制了其在晚期HCC 中的广泛应用。

肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）已被东南亚和东亚地区国家应用于晚期HCC 的治疗中，尤其是日本。理论上，抗肿瘤药物通过端导管直接注入肝动脉可以在肝脏中获得较高的药物浓度，相较于全身静脉注射化疗，具有更强的抗肿瘤作用和更低的全身毒性[6]。近期研究显示，肝动脉灌注奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶等化疗药物可以明显改善患者的生存质量和提高肿瘤反应率，且不良反应患者可耐受[7-8]。但由于缺乏大型随机对照试验的数据支持，HAIC尚未在世界范围内被认定为标准治疗。基于此，笔者通过系统检索和分析现有文献，与SORF 靶向治疗对比，来评估HAIC 治疗晚期HCC 的疗效和安全性。

1 材料和方法

1.1 文献检索 检索公开发表在PubMed、Springer Link、Cochrane、中国知网、万方、维普数据库有关HAIC 与SORF对比治疗晚期HCC 的研究，发表时间为自建库以来至2020 年7 月31 日。检索中文关键词为晚期肝癌、原发性肝癌、肝动脉灌注化疗、索拉非尼、索拉菲尼、多吉美，英文检索词为Hepatic arterial infusion chemotherapy、HAIC、sorafenib、nexavar、hepatocellular carcinoma、primary liver cancer、late liver cancer、advanced hcc。纳入文献要求为英文或中文发表。

1.2 文献纳入标准及剔除标准

1.2.1 纳入标准 （1）以论文全文形式发表，并记录了原始数据的病例对照或队列研究；（2）研究对象均为临床对照研究病例，并分为HAIC 治疗组和SORF 治疗组；（3）研究中患者均经病理检查确诊或临床诊断为晚期肝细胞癌，并已失去手术机会；（4）论文至少提供一项下列研究数据：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、OS、无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）及相关信息的原始数据，并可计算。

1.2.2 剔除标准 （1）文章类型为个案报道、综述以及其他荟萃分析；（2）研究中患者的基线情况与其他研究差别较大者；（3）对于重复发表或资料数据雷同的研究，只纳入最新的和（或）病例数最多的研究。

1.3 数据提取与质量评价 所有文章均经2 位研究者按纳入与剔除标准进行筛选，如有不同意见，则由第3位研究者协助解决。资料提取内容包括研究的发表信息，各组患者的基线情况、病例数、干预措施、ORR、DCR、OS、PFS、TTP 及不良反应。纳入研究的治疗采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）文献质量评分量表，从病例组和对照组的选择、可比性、暴露情况3 大方面进行质量评价。

1.4 统计学处理 采用Cochrane 协作网提供的RevMan5.3 软件进行Meta 分析。Meta 分析前先对所纳入的研究进行同质性检验：检验结果I2＜50%，P ＞0.05，则提示各试验同质性较好，采用固定效应模型进行分析；检验结果I2＞50%，P＜0.05，则说明纳入研究的各试验同质性差，则采用随机效应模型合并分析。对结局指标为连续变量的采用均数差（MD）表示，为二分类变量的采用优势比（OR）表示，效应量均用95%CI 表示。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选文献 通过纳入、排除标准对文献进行筛选，最终保留13 篇[9-21]，文献的筛选过程见图1。共纳入患者1 291 例，其中HACI 组764 例，SORF 组527 例。纳入的13 项研究中，研究具体信息及NOS 评分见表1，其中有前瞻性队列研究（PCS）9 项，回顾性队列研究（RCS）3项，病例对照研究（CCS）1 项。两组患者基线资料比较差异均无统计学意义（均P ＞0.05），具有可比性。

图1 文献筛选流程

2.2 META 分析结果

2.2.1 ORR 13 项研究[9-21]均报道了ORR，各研究间同质性较好（P ＞0.05，I2＝29%），采用固定效应模型进行Meta 分析，见图2。结果显示，试验组患者的ORR 显著高于对照组，差异有统计学意义（OR＝4.00，95%CI：

2.74～5.85，P＜0.01）。

图2 两组患者客观缓解率的Meta 分析森林图

2.2.2 DCR 13 项研究均报道了DCR，各研究间同质性差（P＜0.01，I2＝76%）[9-21]，采用随机效应模型进行Meta 分析，见图3。结果显示，试验组患者的DCR 显著高于对照组，差异有统计学意义（OR＝2.20，95%CI：1.30～3.75，P＜0.01）。

图3 两组患者疾病控制率的Meta 分析森林图

2.2.3 OS 6 项研究报道了OS，各研究间同质性好（P ＞0.05，I2＝0%）[9-11，13，15，20]，采用固定效应模型进行Meta分析，见图4。结果显示，试验组患者的OS 较对照组有显著延长，差异有统计学意义（MD＝2.20，95%CI：1.30～3.75，P＜0.01）。

图4 两组患者生存期的Meta 分析森林图

2.2.4 TTP 3 项研究报道了TTP，各研究间同质性差（P＜0.01，I2＝86%）[10-11，15]，采用随机效应模型进行Meta分析，见图5。结果显示，试验组患者的TTP 较对照组未见延长，差异无统计学意义（MD＝1.65，95%CI：-1.66～4.96，P ＞0.05）。

2.2.5 PFS 2 项研究报道了PFS，各研究间同质性好（P ＞0.05，I2＝49%）[9，13]，采用固定效应模型进行Meta 分析，见图6。结果显示，试验组患者的PFS 较对照组有延长，差异有统计学意义（MD＝1.17，95%CI：0.27～2.08，P＜0.05）。

图5 两组患者疾病进展时间的Meta 分析森林图

图6 两组患者无进展生存期的Meta 分析森林图

2.3 不良反应 在纳入的13 项研究中，有11 项纪录了治疗相关不良反应[9-13，15-19，21]。由于各研究记录不良反应的方式不同，因此无法做数据汇总分析。由11 篇文献中不良反应的分析可知，HAIC 治疗组中常见的不良反应为骨髓功能抑制（白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少）、高胆红素血症、腹腔积液、肝功能损伤、疲乏等，另外也出现了假性动脉瘤、肝动脉狭窄等留置导管引起的不良反应。SORF 治疗组中常见的不良反应有皮肤黏膜相关不良反应（皮疹、手足综合征、胃肠道黏膜损伤）、腹泻、肝功能损伤、高胆红素血症、肝性脑病、脱发、高血压、疲乏等。在两组中，HAIC 组中不良反应的发生率未高于SORF 组，其中严重不良反应的发生率低，因3/4 级不良反应而终止研究的病例十分少见。

2.4 灵敏度分析 将ORR、DCR、OS 进行Meta 分析，其中随机效应模型和固定效率模型中的研究逐一排除后再进行分析，发现Meta 分析所得的结论并未发生变化。

2.5 发表偏倚分析 由上述研究结果可知ORR、OS、PFS 分析的研究同质性好，其中ORR、OS 分析纳入的研究较多，PFS 分析仅纳入2 项目研究，不适合做发表偏倚分析。因此，对ORR、OS 分析的研究做发表偏倚分析。DCR、TTP 分析的研究在同质性检验中I2值分别为76%、86%，同质性差，不适合继续分析。对两组患者的ORR 绘制漏斗图进行分析，散点分布基本对称，且多位于95%CI 内，图形呈倒漏斗状，提示存在发表偏倚的可能性小，见图7。对两组患者的OS 绘制漏斗图进行分析，散点分布基本对称，且都位于95%CI 内，图形呈倒漏斗状，提示存在发表偏倚的可能性小，见图8。

图7 两组患者客观缓解率的Meta 分析漏斗图

图8 两组患者生存期的Meta 分析漏斗图

3 讨论

肝脏有双重血供，正常肝脏的血供中肝动脉约占1/4、门静脉约占3/4，而HCC 组织的血供几乎全部（约90%）来自肝动脉，来自门静脉的则极少（约10%）。理论上，HAIC 是通过肝动脉对肿瘤持续灌注高浓度细胞毒性药物从而发挥最大限度的杀伤作用，而不会对正常肝脏组织造成大的不良影响。另外，由于这种治疗药物首先通过肝脏（参与最终新陈代谢的器官），因此全身不良反应会更少[22]。

许多研究提示HAIC 作为晚期HCC 的治疗方法具有安全、有效的特点，尤其利于不可切除、经导管肝动脉栓塞化疗术后复发、弥漫型或合并门静脉癌栓的患者[10，14，16-17，20]。在药物的选择上，HAIC 可使用单一药物，也可联合用药。在日本，顺铂和氟尿嘧啶是最常用的化疗药物[22]；而在中国，奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶是目前证明有效的方案[23]，但是最佳方案目前仍不明确。

由于缺少临床随机对照试验，本研究纳入的项目为PCS、RCS 和CCS，经过严格的文献筛选及试验患者的基线比较，笔者认为将13 项研究的数据进行合并分析可以起到减小样本误差的作用，具有一定的研究意义。此外，本研究纳入的文献中，受试者均为亚洲人群，这样避免了不同人种带来的偏倚。本研究通过与晚期HCC的标准治疗药物SORF 相比，评估了HAIC 治疗的疗效与安全性，结果显示HAIC 治疗可提高ORR 和DCR，延长OS 和PFS，同时并未增加不良反应的发生率。但在我国，HAIC 的应用仍很局限，其推广需国内学者协同攻关，期望未来可以开展多中心、大样本的临床试验，优化HAIC 方案，为HCC 患者带来福音。