早期胃癌淋巴结转移的相关危险因素分析及治疗策略

张智勇 裘丰

胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，虽然其发病率和死亡率在全球范围内呈下降趋势[1]，但仍是威胁人类健康的主要恶性肿瘤。根据2015 年Chen 等[2]的数据，我国每年新增胃癌约67.9 万例，在所有恶性肿瘤中排名第2 位。而随着内镜技术的迅速发展，早期胃癌的诊断率越来越高，内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）已成为治疗早期胃癌的首选方法，ESD 可以完整保留全胃，创伤小，但是无法处理相关区域淋巴结；而外科手术能够清扫相关区域淋巴结，但是创伤较大。日本胃癌治疗指南2014 版中指出：推荐内镜治疗的绝对适应证为2 cm 以下的肉眼可见黏膜内癌cT1a[临床评估下T1a（肿瘤侵犯固有层或黏膜肌层）]，组织类型分化良好，限于非溃疡型；在无脉管侵犯的情况下，可扩大适应证：（1）2 cm 以上非溃疡型、组织类型分化良好型cT1a；（2）3 cm 以下的溃疡型、分化型cT1a；（3）2 cm 以下非溃疡型、未分化型cT1a。早期胃癌的预后较好，淋巴结有无转移是影响其预后的独立危险因素[3]，而CT 等影像学检查对判断早期胃癌淋巴结转移的灵敏度和特异度均不理想[4]。本研究回顾性分析2015 年1 月至2018 年12 月宁波医疗中心李惠利医院行胃癌根治术的414 例早期胃癌患者的临床资料，旨在探讨早期胃癌淋巴结转移的相关危险因素，为患者制定最佳的治疗方案提供理论依据。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾性分析2015 年1 月至2018 年12 月本院（兴宁院区及东部院区）收治的414 例早期胃癌患者，所有患者均符合日本胃癌学会（Japanese Gastric Cancer Association，JGCA）关于早期胃癌的定义，即肿瘤局限于黏膜层或黏膜下层，无论有无淋巴结转移。纳入标准：（1）初次诊断为早期胃癌的患者，术前均未接受过化疗、放疗等抗肿瘤治疗，均行外科根治手术（手术方式包括腹腔镜和开腹，切除范围包括全胃切除和胃大部切除）；（2）术前经各项检查排除远处转移；（3）术后组织病理学检查证实肿瘤局限于黏膜层或黏膜下层；（4）临床病理资料完整。排除标准：（1）既往因胃癌接受过内镜下治疗后追加手术的早期胃癌；（2）合并其他部位原发癌；（3）残胃癌。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有患者及家属均知情同意。

1.2 分组及方法 414 例患者按肿瘤浸润深度分为两组：T1a 组和肿瘤侵犯黏膜下层（T1b）组。T1a 组186 例，其中男142 例，女44 例，年龄33～79（61.0±19.8）岁；T1b组228 例，其中男145 例，女83 例，年龄29～88（64.1±22.6）岁；分别分析两组患者的性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤类型、分化程度、肿瘤直径、是否合并溃疡、脉管侵犯及神经侵犯与淋巴结转移的关系。将肿瘤部位分为上部（贲门、胃底、胃体）及下部（胃窦、幽门）；肿瘤病理类型分为印戒细胞癌与非印戒细胞癌；分化程度根据本院病理检查报告的肿瘤分化程度划分为高、中及低分化；因2017 中国临床肿瘤学会胃癌指南中专家建议ESD的绝对适应证要求肿瘤直径＜2 cm，故肿瘤直径以2 cm 为界。

1.3 统计学处理 采用SPSS 23.0 统计软件。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。将单因素分析中差异有统计学意义的变量进行多因素logistic 回归分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T1a 组患者不同临床特征与淋巴结转移的相关性分析 T1a 组患者单因素结果分析显示患者性别、是否为印戒细胞癌、分化程度、肿瘤直径、是否发生脉管侵犯均与是否发生淋巴结转移相关（均P＜0.05）；而患者的年龄、肿瘤部位、是否合并溃疡均与淋巴结转移无相关（均P ＞0.05）。神经侵犯因无阳性病例，故无法比较，见表1。

表1 T1a 组患者不同临床特征与淋巴结转移的相关性分析（例）

2.2 T1b 组患者不同临床特征与淋巴结转移的相关性分析 T1b 组患者单因素分析结果显示肿瘤部位、是否为印戒细胞癌、分化程度、是否发生脉管侵犯均与淋巴结是否发生转移相关（均P＜0.05）；而患者的性别、年龄、肿瘤直径、是否合并溃疡、是否发生神经侵犯均与淋巴结转移无相关（均P ＞0.05），见表2。

2.3 T1b 组患者相关临床特征与淋巴结转移的多因素logistic 回归分析 对T1b 组患者单因素分析中有意义的自变量（肿瘤部位、是否为印戒细胞癌、分化程度、是否发生脉管侵犯）进行多因素logistic 回归分析，结果显示肿瘤部位上部、未发生脉管侵犯为淋巴结转移的保护因素，分化程度为淋巴结转移的危险因素，即肿瘤部位（胃窦、幽门）、分化程度（低分化）、脉管侵犯（是）为淋巴结转移的独立危险因素（均P＜0.05），见表3。

表2 T1b 组患者不同临床特征与淋巴结转移的相关性分析（例）

表3 T1b 组患者相关临床特征与淋巴结转移的多因素logistic回归分析

3 讨论

本研究结果显示T1a 组患者性别、是否为印戒细胞癌、分化程度、肿瘤直径、是否发生脉管侵犯与其淋巴结转移显著相关，且8 例转移患者中每例均有两种或以上的危险因素，其中发生脉管侵犯的5 例患者均有淋巴结转移，这无疑有一定的警示作用。基于此，对于行ESD的患者，评估其是否需要进一步扩大手术时，除了肿瘤切缘、浸润深度外，以上危险因素也应同时考虑。

对于T1b 组患者，因其较高的淋巴结转移率，根治性手术是黏膜下侵犯胃癌的基本策略。然而对于胃上部恶性肿瘤，全胃切除是最常用的手术方式，但众所周知，全胃切除将会对患者造成巨大的损伤，术后体重减轻、骨骼肌减少及维生素B12缺乏等营养学指标的变化，一直是全胃切除术的明显缺陷[5]；而近端胃切除相比全胃切除，术后吻合口狭窄及胃食管反流发生率明显增高[6]，也被大多外科医生所舍弃。如何能在保证淋巴结转移不被遗漏的情况下尽可能减少对患者的损伤，是值得临床医生关注的问题。故而笔者又在228 例T1b 组患者中提取出同时满足胃上部、非印戒细胞癌、中、高分化、无脉管侵犯4 个条件的患者共22 例，发现其中无一例发生淋巴结转移。因而大胆设想，对术前评估满足以上条件的T1b 胃癌患者，除根治手术外，ESD是否也可作为一种供选择的治疗方案，有待更大样本的研究来验证。

未分化型早期胃癌较分化型更易发生淋巴结转移[7]。Feng 等[8]对976 例早期胃癌患者进行研究，发现分化型患者淋巴结转移发生率为6.6%，未分化型患者为20.5%。本研究结果亦显示，低分化是淋巴结转移的危险因素，其原因可能是分化程度越差，肿瘤细胞异质性越明显，生长方式越具有浸润性，更易发生淋巴结转移[9]。

印戒细胞癌是胃癌中的特殊类型。根据2010 年的WHO 分类，胃印戒细胞癌被定义为富含细胞质黏蛋白和新月形细胞核的低黏附癌，低黏附癌同时包括分化差的弥漫型腺癌。既往普遍认为印戒细胞癌恶性程度极高，患者预后极差，但随着对此类疾病研究的进一步深入，发现不同期别的胃印戒细胞癌的预后差异明显，晚期胃印戒细胞癌预后极差，而早期胃印戒细胞癌的预后反而优于胃腺癌[10]。本研究中单因素分析结果显示印戒细胞癌是早期胃癌淋巴结转移的危险因素，而经多因素logistic 回归分析排除其为独立危险因素，这一结论也在一定程度上说明了上述文献中所示结果的原因。Kim 等[11]认为从组织学的角度来看，无论肿瘤大小如何，病理评估T1a（pT1a）的纯胃印戒细胞癌（仅由胃印戒细胞癌组成）与淋巴结转移无关，而混合型的胃印戒细胞癌（包含除胃印戒细胞癌外的其他类型）是淋巴结转移的独立危险因素。由此可见，仅以是否为印戒细胞癌来评估淋巴结转移风险并不合理，更细致的病理分型研究可能会得到更有意义的结果，当然也需要更高的病理分析要求。

Kawata 等[12]对506 例未满足ESD 标准的日本早期胃癌患者进行了研究，认为脉管侵犯是淋巴结转移的唯一独立危险因素。淋巴管仅存在于固有层的下1/3 处，而越深入并进入黏膜下层，淋巴管网络愈加丰富，淋巴管的直径也逐渐增粗[13]。因此，当肿瘤局限于黏膜层时，其淋巴结转移发生率较低（约3%），而当其侵及黏膜下层时，其淋巴结转移率则升至接近15%～23.5%[14-15]。本研究中T1a 组发生脉管侵犯的患者均发生淋巴结转移，在T1b 组中脉管侵犯也是其独立危险因素，这一结果与上述文献所示相同。

总之，早期胃癌的预后相对较好，因此如何为每例患者找到最合适的治疗手段，是每位临床医生都应该考虑的问题，符合当今精准医学的理念。而探讨早期胃癌患者淋巴结转移的相关危险因素，有助于临床医生选择最佳治疗方案，以期为患者达到最大收益。