CT肺动脉造影在血液恶性肿瘤患者肺侵袭性霉菌感染诊断中的应用

王 淼 杜 瑜 王 勇 王金岸 胡嘉升

1.厦门大学附属中山医院呼吸内科，福建厦门 361004；2.厦门大学附属中山医院药学部，福建厦门 361004；3.厦门大学附属中山医院影像科，福建厦门 361004；4.厦门大学附属中山医院血液科，福建厦门 361004

肺侵袭性霉菌感染（IMD）是血液恶性肿瘤的严重并发症，不但会延缓化疗药物的应用，而且会降低疾病的缓解率、增加死亡率[1]。IMD 的确诊多需通过支气管镜或肺活检获得病原或组织标本，但对于血小板减少、一般情况差及肺部感染严重的患者，上述操作常无法进行，当此类患者出现疑似肺IMD时，常被给予数周至数月的经验性抗真菌治疗[2]。这也反映了目前血液恶性肿瘤患者肺IMD 诊断方法的缺乏[3]。

粒细胞缺乏时发生肺IMD 的第1 天，88%～96%的患者高分辨率CT 扫描肺部出现晕征[4]，但1/3 患者的晕征在72 h 内消失，另2/3 于2 周内消失[5]。且晕征并非肺IMD 的特异征象，很多感染、肿瘤及炎症疾病也会有类似的表现，如肺念珠菌病、隐球菌病、巨细胞病毒感染、部分肿瘤及韦格纳肉芽肿和机化性肺炎等[6]。血清半乳甘露聚糖（GM）试验在预防性抗真菌[7]及非粒细胞缺乏时敏感性较低[8]，应用哌拉西林他唑巴坦后易出现假阳性[9]等。

肺IMD 为菌丝侵袭血管，形成栓子，导致组织坏死[10]，而CT 肺动脉造影（CTPA）在肺栓塞的早期诊断方面优势明显[11]，因此，CTPA 也许能发现霉菌栓子，早期诊断肺IMD。本研究旨在初步探讨CT 影像与肺IMD 的临床/微生物之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该研究为单中心、非随机、前瞻性研究。入选标准：血液系统恶性肿瘤并粒细胞减少和（或）严重免疫抑制；胸部HRCT 显示＞1 cm 的高密度结节或实变影，有或没有晕征，无空气新月征，无空洞性改变；初始经验性抗细菌治疗72～96 h 仍有发热。排除标准：肾功能不全；造影剂过敏。于2018年3月至2019年4月共纳入厦门大学附属中山医院血液科的40例血液系统恶性肿瘤患者。所有纳入研究的患者中，23例为急性髓细胞白血病和急性淋巴细胞白血病，其余为慢性白血病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤和骨髓增生异常综合征。其中27例在接受化疗，13例在接受异基因造血干细胞移植。

1.2 方法

1.2.1 CT 扫描 CT 检查采用SIEMENS Definition 128。患者首先进行初步HRCT 扫描（层厚1.25 mm，重建间隔1 mm），病灶直径大于1 cm 者则进一步行CTPA。血管阻塞是根据Henzler 等[12]提出的标准定义的，即病灶边界处的血管中断，病灶内无血管出现。如CTPA 出现此特征性表现，则被认定为“CTPA 阳性”。所有CT 图像由2 名胸部影像科医师（分别具有20年和9年胸部影像学诊断工作经验）分别在不告知患者病情和诊断结果的情况下单独阅片。主要识别影像中是否有结节或实变（包括大小、数量、形态学），有或没有晕征及病变范围内是否有血管中断影像，当阅片结果不一致时，可经协商达成共识。

1.2.2 GM 试验 所有患者进行每周2 次血清GM试验检测，结果大于0.5 为阳性，其中14例同时进行了肺泡灌洗液的GM 试验检测，结果大于1.0 为阳性。

1.2.3 诊断分级 侵袭性肺部真菌感染诊断分级参照我国《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则》[13]分为确诊：至少符合1 项宿主因素，具有肺部感染的1 项主要或2 项次要临床特征及1 项微生物学或组织病理学依据；临床诊断：至少符合1项宿主因素，具有肺部感染的1 项主要或2 项次要临床特征及1 项微生物学依据；拟诊：至少符合1项宿主因素，具有肺部感染的1 项主要或2 项次要临床特征。

1.3 统计学方法

统计学分析采用SPSS 22.0 软件包，CTPA 阳性与CTPA 阴性患者之间的比较采用Fisher精确检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 GM试验结果

CTPA 阳性患者血清GM 试验阳性比例大于CTPA 阴性者，差异有统计学意义（46.15% vs 7.14%，P=0.02），CTPA 阳性患者肺泡灌洗液GM试验阳性比例大于CTPA 阴性者，但差异无统计学意义（34.62% vs 7.14%，P=0.07）。见表1。

表1 GM试验结果[n（%）]

2.2 初步诊断结果

参照《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则》，所有入组患者中，确诊6例，临床诊断9例，拟诊25例（表2）。6例组织学确诊的患者中，曲霉菌5例，毛霉菌1例。9例临床诊断病例为HRCT提示为侵袭性真菌感染可能，血清或肺泡灌洗液GM 试验阳性，25例拟诊的病例仅为HRCT 提示为侵袭性真菌感染可能，无微生物学的证据。最终的诊断结果根据微生物学资料及对抗细菌、抗真菌的治疗反应进一步确定。

2.3 最终诊断及CTPA结果

6例确诊患者中，CTPA 均显示病灶内的血管中断影像。9例临床诊断患者中，8例CTPA 阳性，CTPA 阴性的1例患者，病灶直径仅为1 cm 左右，且位于肺尖部，CT 肺动脉造影后病变部位血管无法清晰显影。25例拟诊的患者中，最终14例为非真菌感染，非真菌感染的14例患者中，11例经抗细菌治疗后病灶消失，2例经抗病毒治疗后病灶消失，1例为病理学证实的原发肿瘤的肺内转移。CTPA阳性患者，其中1例金黄色葡萄球菌感染，视为假阳性，初始诊断为拟诊，经抗真菌治疗后病灶消失的患者，CTPA 均为阳性。见表2～3。

表2 CTPA最终诊断结果

表3 最终诊断结果与CTPA的关系[n（%）]

3 讨论

对于免疫抑制的高危人群来说，早期诊断肺IMD 才可以给予及时、有效的治疗，从而改善预后。支气管肺泡灌洗液仅能诊断30%左右的肺曲霉菌感染。经皮穿刺肺活检可以作为诊断肺曲霉菌病的良好手段，但由于其气胸、咯血等常见并发症，在一定程度上限制了在免疫抑制的高危群体中的临床应用。而CTPA 作为一种非侵入性检查手段，可以弥补有创性检查的不足。

肺IMD 最常见的临床表现为节段性实变影及磨玻璃样渗出，或者周围有晕征的结节样改变[14]。尽管晕征被认为是肺IMD 的早期表现，但并非特异性改变，晕征也见于免疫抑制患者的其他类型的肺部感染，如念珠菌、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒及球孢子菌病[6]，或者肺部的非感染性病变，如转移性恶性血管内皮细胞瘤、卡波西肉瘤、肺出血及韦格纳肉芽肿等。

依据病理学研究，肺IMD 为真菌菌丝侵袭血管，进而出现肺组织凝固性坏死，伴周围出血性梗死[10]，血管的侵袭及阻塞可先于结节周围的炎症反应出现。因此，免疫抑制患者的不明原因肺部浸润影，可通过CTPA 及时发现血管闭塞，进而早期诊断肺IMD。而在本研究6例组织病理学确诊的患者中，2例CTPA 发现血管栓塞而无晕征出现。对于怀疑肺IMD 的免疫抑制患者何时进行CTPA 检查，我们认为，在HRCT 发现肺部结节性病变时进行CTPA。因为曲霉菌侵袭、阻塞小血管是早期的病理过程，此后会出现血管的再通[15]，所以延迟CTPA 检查更不容易发现病变血管。

与标准的HRCT 相比，CTPA 确实有一些额外的风险，这需要与其可能的获益进行权衡。碘造影剂可损伤肾脏[16]，因此，对于已存在肾功能不全或正在接受多种肾毒性药物的患者来说，CTPA 可能不是好的选择。其实，腹部增强CT 是血液系统恶性肿瘤伴持续发热患者的常规检查，而CTPA 造影剂的用量也只有其60%～70%。另一不足之处是，与常规HRCT 相比，CTPA 辐射量更大。但早期明确诊断可能会减少后续HRCT 扫描的次数，并可降低医疗费用。

总之，CTPA 能早期发现肺IMD 的血管阻塞，可以作为早期诊断免疫抑制患者肺IMD 的方法之一，其应用价值值得通过大规模的临床研究进一步证实。